Rola szlaku krzepnięcia w synapsie w chorobach prionowych
Hipotezą badawczą jest to, że szkodliwy wpływ prionów na mózg może być pośredniczony (przynajmniej częściowo) przez aktywację proteaz serynowych biorących udział w układzie krzepnięcia. Jeśli to prawda, to pomiar aktywności układu krzepnięcia może być markerem początku choroby (u osób z grupy podwyższonego ryzyka, takich jak nosiciele E200K*) oraz progresji lub aktywności choroby u osób dotkniętych chorobą. Ponadto modulacja aktywności układu krzepnięcia może być potencjalnym narzędziem interwencji terapeutycznej.
*Mutacja E200K-E200K (podstawienie Glu na Lys) w genie białka prionowego
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Planujemy pobrać próbki płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) do oznaczenia aktywności trombiny, aby sprawdzić, czy istnieje różnica w aktywności trombiny w płynie mózgowo-rdzeniowym między pacjentami z CJD (choroba Creutzfeldta-Jakoba) a pacjentami bez CJD. Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego będą pobierane z dwóch źródeł 1. Pacjenci z rodzinną lub sporadyczną postacią CJD oraz pacjenci z grupy kontrolnej z innymi zaburzeniami neurodegeneracyjnymi (np. SDAT**, NPH), które będą oceniane w Centrum Medycznym Sheba 2. Od współpracującej z nami grupy prof. Zerra z Niemieckiego Centrum Referencyjnego ds. CJD, jak również idealne grupy kontrolne z innymi zwyrodnieniowymi chorobami mózgu.
Badanie ma 2 sekcje:
Prospektywna część, w której planujemy zrekrutować 25 pacjentów z CJD i 25 pacjentów z innymi typami demencji z Sheba Medical Center (SMC). Przed włączeniem do badania starszy neurolog przeprowadzi wywiad z pacjentem i zweryfikuje, czy w pełni rozumie on cele badania i czy jest psychicznie przygotowany do podpisania formularza świadomej zgody (pacjenci z ciężką demencją, którzy nie będą w stanie odpowiednio rozważyć udziału w badaniu zostaną wykluczone).
Zdolności poznawcze zostaną ocenione za pomocą skali Mini-mental Status Examination i Frontal Assessment Battery.
Żadne dane kliniczne inne niż ocena funkcji poznawczych i dane potrzebne do opracowania klinicznego nie będą zbierane specjalnie na potrzeby tego badania.
- Retrospektywna część, w której próbki płynu mózgowo-rdzeniowego od pacjentów z CJD i pacjentów z innym typem demencji zostaną przesłane do nas od naszych współpracowników w Niemczech i zostaną przebadane pod kątem aktywności trombiny. Planujemy rekrutować do tej części badania 100-200 próbek płynu mózgowo-rdzeniowego pacjentów z CJD i taką samą liczbę próbek z grupy kontrolnej dobranej pod względem wieku.
Aktywność trombiny (dla próbek z obu części badania) będzie oznaczana w następujący sposób: Próbka płynu mózgowo-rdzeniowego zostanie umieszczona w czarnym 96-dołkowym naczyniu (10 na dołek). Aktywność trombiny będzie mierzona za pomocą testu fluorometrycznego, oceniającego ilościowo rozszczepienie syntetycznego substratu peptydowego Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC*** (I-1560, Bachem, Szwajcaria, końcowe stężenie 13 molowe). Pomiary będą wykonywane czytnikiem mikropłytek Infinite 2000 (Tecan, nieskończony 200, Szwajcaria) z filtrami wzbudzenia i emisji odpowiednio 360±35 i 460±35 nm. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na aktywność trombiny zostanie przeprowadzone w laboratorium profesora Chapmana w Sheba. Laboratorium to aktywnie angażuje się w badania nad rolą trombiny i PAR-1 w chorobach układu nerwowego i jest w pełni wyposażone do przeprowadzania eksperymentów biochemicznych i poziomu białek.
Test ma potencjał do komercjalizacji jako test diagnostyczny dla CJD. Ponadto istnieje możliwość opracowania środków terapeutycznych ukierunkowanych na nadmierną aktywację trombiny.
**SDAT=Otępienie starcze typu Alzheimera
***AMC= Aminometylokumaryna
Typ studiów
Zapisy (Oczekiwany)
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Oren Cohen, Dr. (MD)
- Numer telefonu: +972-52-6667584
- E-mail: coheno@asaf.health.gov.il
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjent poddawany testowi nakłucia lędźwiowego w ramach badania pogorszenia funkcji poznawczych.
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo lub mający przeciwwskazania do wykonania nakłucia lędźwiowego.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Modele obserwacyjne: Kohorta
- Perspektywy czasowe: Spodziewany
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Pacjenci z CJD (choroba Creutzfeldta-Jakoba).
Przed włączeniem do badania starszy neurolog przeprowadzi wywiad z pacjentem i zweryfikuje, czy w pełni rozumie on cele badania i czy jest psychicznie przygotowany do podpisania formularza świadomej zgody (pacjenci z ciężką demencją, którzy nie będą w stanie odpowiednio rozważyć udziału w badaniu zostaną wykluczone). Zdolności poznawcze zostaną ocenione za pomocą skali Mini-mental Status Examination i Frontal Assessment Battery. Żadne dane kliniczne inne niż ocena funkcji poznawczych i dane potrzebne do opracowania klinicznego nie będą zbierane specjalnie na potrzeby tego badania. Planujemy pobrać próbki płynu mózgowo-rdzeniowego do oznaczenia aktywności trombiny. |
|
|
pacjentów bez CJD z typem demencji
Przed włączeniem do badania starszy neurolog przeprowadzi wywiad z pacjentem i zweryfikuje, czy w pełni rozumie on cele badania i czy jest psychicznie przygotowany do podpisania formularza świadomej zgody (pacjenci z ciężką demencją, którzy nie będą w stanie odpowiednio rozważyć udziału w badaniu zostaną wykluczone). Zdolności poznawcze zostaną ocenione za pomocą skali Mini-mental Status Examination i Frontal Assessment Battery. Żadne dane kliniczne inne niż ocena funkcji poznawczych i dane potrzebne do opracowania klinicznego nie będą zbierane specjalnie na potrzeby tego badania. Planujemy pobrać próbki płynu mózgowo-rdzeniowego do oznaczenia aktywności trombiny. |
pobranie próbek płynu mózgowo-rdzeniowego do oznaczenia aktywności trombiny
|
|
Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego pacjenta bez CJD użyte jako kontrola
Próbki płynu mózgowo-rdzeniowego: Zbadana zostanie aktywność trombiny.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Test aktywności trombiny
Ramy czasowe: 10 lat
|
10 lat
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Główny śledczy: Oren Cohen, Dr. (MD), Cheba Medical Center
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Prusiner SB. Molecular biology of prion diseases. Science. 1991 Jun 14;252(5012):1515-22. doi: 10.1126/science.1675487.
- Harris DA, Lele P, Snider WD. Localization of the mRNA for a chicken prion protein by in situ hybridization. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 May 1;90(9):4309-13. doi: 10.1073/pnas.90.9.4309.
- Windl O, Dempster M, Estibeiro P, Lathe R. A candidate marsupial PrP gene reveals two domains conserved in mammalian PrP proteins. Gene. 1995 Jul 4;159(2):181-6. doi: 10.1016/0378-1119(95)00064-d.
- Bueler H, Aguzzi A, Sailer A, Greiner RA, Autenried P, Aguet M, Weissmann C. Mice devoid of PrP are resistant to scrapie. Cell. 1993 Jul 2;73(7):1339-47. doi: 10.1016/0092-8674(93)90360-3.
- Collinge J, Whittington MA, Sidle KC, Smith CJ, Palmer MS, Clarke AR, Jefferys JG. Prion protein is necessary for normal synaptic function. Nature. 1994 Jul 28;370(6487):295-7. doi: 10.1038/370295a0.
- Tobler I, Gaus SE, Deboer T, Achermann P, Fischer M, Rulicke T, Moser M, Oesch B, McBride PA, Manson JC. Altered circadian activity rhythms and sleep in mice devoid of prion protein. Nature. 1996 Apr 18;380(6575):639-42. doi: 10.1038/380639a0.
- Aucouturier P, Geissmann F, Damotte D, Saborio GP, Meeker HC, Kascsak R, Kascsak R, Carp RI, Wisniewski T. Infected splenic dendritic cells are sufficient for prion transmission to the CNS in mouse scrapie. J Clin Invest. 2001 Sep;108(5):703-8. doi: 10.1172/JCI13155.
- Pan KM, Baldwin M, Nguyen J, Gasset M, Serban A, Groth D, Mehlhorn I, Huang Z, Fletterick RJ, Cohen FE, et al. Conversion of alpha-helices into beta-sheets features in the formation of the scrapie prion proteins. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Dec 1;90(23):10962-6. doi: 10.1073/pnas.90.23.10962.
- Ellis V, Daniels M, Misra R, Brown DR. Plasminogen activation is stimulated by prion protein and regulated in a copper-dependent manner. Biochemistry. 2002 Jun 4;41(22):6891-6. doi: 10.1021/bi025676g.
- Epple G, Schleuning WD, Kettelgerdes G, Kottgen E, Gessner R, Praus M. Prion protein stimulates tissue-type plasminogen activator-mediated plasmin generation via a lysine-binding site on kringle 2. J Thromb Haemost. 2004 Jun;2(6):962-8. doi: 10.1111/j.1538-7836.2004.00675.x.
- Fischer MB, Roeckl C, Parizek P, Schwarz HP, Aguzzi A. Binding of disease-associated prion protein to plasminogen. Nature. 2000 Nov 23;408(6811):479-83. doi: 10.1038/35044100.
- Praus M, Kettelgerdes G, Baier M, Holzhutter HG, Jungblut PR, Maissen M, Epple G, Schleuning WD, Kottgen E, Aguzzi A, Gessner R. Stimulation of plasminogen activation by recombinant cellular prion protein is conserved in the NH2-terminal fragment PrP23-110. Thromb Haemost. 2003 May;89(5):812-9.
- Deininger MH, Trautmann K, Magdolen V, Luther T, Schluesener HJ, Meyermann R. Cortical neurons of Creutzfeldt-Jakob disease patients express the urokinase-type plasminogen activator receptor. Neurosci Lett. 2002 May 10;324(1):80-2. doi: 10.1016/s0304-3940(02)00168-4.
- Zerr I, Bodemer M, Kaboth U, Kretzschmar H, Oellerich M, Armstrong VW. Plasminogen activities and concentrations in patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neurosci Lett. 2004 Nov 23;371(2-3):163-6. doi: 10.1016/j.neulet.2004.08.063.
- Almeida LM, Basu U, Khaniya B, Taniguchi M, Williams JL, Moore SS, Guan LL. Gene expression in the medulla following oral infection of cattle with bovine spongiform encephalopathy. J Toxicol Environ Health A. 2011;74(2-4):110-26. doi: 10.1080/15287394.2011.529061.
- Chapman J. Coagulation in inflammatory diseases of the central nervous system. Semin Thromb Hemost. 2013 Nov;39(8):876-80. doi: 10.1055/s-0033-1357482. Epub 2013 Oct 9.
- Maggio N, Shavit E, Chapman J, Segal M. Thrombin induces long-term potentiation of reactivity to afferent stimulation and facilitates epileptic seizures in rat hippocampal slices: toward understanding the functional consequences of cerebrovascular insults. J Neurosci. 2008 Jan 16;28(3):732-6. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3665-07.2008.
- Maggio N, Itsekson Z, Dominissini D, Blatt I, Amariglio N, Rechavi G, Tanne D, Chapman J. Thrombin regulation of synaptic plasticity: implications for physiology and pathology. Exp Neurol. 2013 Sep;247:595-604. doi: 10.1016/j.expneurol.2013.02.011. Epub 2013 Feb 27.
- Maggio N, Cavaliere C, Papa M, Blatt I, Chapman J, Segal M. Thrombin regulation of synaptic transmission: implications for seizure onset. Neurobiol Dis. 2013 Feb;50:171-8. doi: 10.1016/j.nbd.2012.10.017. Epub 2012 Oct 25.
- Shavit E, Beilin O, Korczyn AD, Sylantiev C, Aronovich R, Drory VE, Gurwitz D, Horresh I, Bar-Shavit R, Peles E, Chapman J. Thrombin receptor PAR-1 on myelin at the node of Ranvier: a new anatomy and physiology of conduction block. Brain. 2008 Apr;131(Pt 4):1113-22. doi: 10.1093/brain/awn005. Epub 2008 Feb 25.
- Shavit E, Michaelson DM, Chapman J. Anatomical localization of protease-activated receptor-1 and protease-mediated neuroglial crosstalk on peri-synaptic astrocytic endfeet. J Neurochem. 2011 Nov;119(3):460-73. doi: 10.1111/j.1471-4159.2011.07436.x. Epub 2011 Sep 23.
- Beilin O, Gurwitz D, Korczyn AD, Chapman J. Quantitative measurements of mouse brain thrombin-like and thrombin inhibition activities. Neuroreport. 2001 Aug 8;12(11):2347-51. doi: 10.1097/00001756-200108080-00013.
- Beilin O, Karussis DM, Korczyn AD, Gurwitz D, Aronovich R, Hantai D, Grigoriadis N, Mizrachi-Kol R, Chapman J. Increased thrombin inhibition in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci Res. 2005 Feb 1;79(3):351-9. doi: 10.1002/jnr.20270.
- Beilin O, Karussis DM, Korczyn AD, Gurwitz D, Aronovich R, Mizrachi-Kol R, Chapman J. Increased KPI containing amyloid precursor protein in experimental autoimmune encephalomyelitis brains. Neuroreport. 2007 Apr 16;18(6):581-4. doi: 10.1097/WNR.0b013e328091c1e6.
- Itzekson Z, Maggio N, Milman A, Shavit E, Pick CG, Chapman J. Reversal of trauma-induced amnesia in mice by a thrombin receptor antagonist. J Mol Neurosci. 2014 May;53(1):87-95. doi: 10.1007/s12031-013-0200-8. Epub 2013 Dec 19.
- Bushi D, Chapman J, Katzav A, Shavit-Stein E, Molshatzki N, Maggio N, Tanne D. Quantitative detection of thrombin activity in an ischemic stroke model. J Mol Neurosci. 2013 Nov;51(3):844-50. doi: 10.1007/s12031-013-0072-y. Epub 2013 Jul 31.
- Cohen OS, Prohovnik I, Korczyn AD, Ephraty L, Nitsan Z, Tsabari R, Appel S, Rosenmann H, Kahana E, Chapman J. The Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) neurological status scale: a new tool for evaluation of disease severity and progression. Acta Neurol Scand. 2011 Dec;124(6):368-74. doi: 10.1111/j.1600-0404.2011.01489.x. Epub 2011 Feb 8.
- Padilla D, Beringue V, Espinosa JC, Andreoletti O, Jaumain E, Reine F, Herzog L, Gutierrez-Adan A, Pintado B, Laude H, Torres JM. Sheep and goat BSE propagate more efficiently than cattle BSE in human PrP transgenic mice. PLoS Pathog. 2011 Mar;7(3):e1001319. doi: 10.1371/journal.ppat.1001319. Epub 2011 Mar 17.
- Llorens F, Zafar S, Ansoleaga B, Shafiq M, Blanco R, Carmona M, Grau-Rivera O, Nos C, Gelpi E, Del Rio JA, Zerr I, Ferrer I. Subtype and regional regulation of prion biomarkers in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015 Aug;41(5):631-45. doi: 10.1111/nan.12175. Epub 2015 Apr 30.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)
Ukończenie studiów (Oczekiwany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 1702-14 SMC
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .
Badania kliniczne na Zespół Creutzfeldta-Jakoba
-
Cairo UniversityZakończonySzyny | Zakres ruchu | Anomalie ścięgien prostowników palcówEgipt
-
Pamukkale UniversityJeszcze nie rekrutacjaUrazy ścięgien | Anomalie ścięgien prostowników palcówTurcja (Türkiye)
-
University of Michigan Rogel Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)Jeszcze nie rekrutacjaSyndrom Lyncha | Dziedziczny zespół nowotworowy | BRCA1-Related Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome | BRCA2-Related Hereditary Breast and Ovarian Cancer SyndromeStany Zjednoczone