El papel de la vía de la coagulación en la sinapsis en las enfermedades priónicas
La hipótesis del estudio es que el efecto deletéreo de los priones en el cerebro puede estar mediado (al menos parcialmente) por la activación de serina proteasas involucradas en el sistema de coagulación. Si esto es cierto, entonces la medición de la actividad del sistema de coagulación puede ser un marcador del inicio de la enfermedad (en individuos con mayor riesgo, como los portadores de E200K*) y de la progresión o actividad de la enfermedad en los individuos afectados. Además, la modulación de la actividad del sistema de coagulación puede ser una herramienta potencial para la intervención terapéutica.
*E200K- Mutación E200K (sustitución de Glu por Lys) en el gen de la proteína priónica
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Planeamos recolectar muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR) para el ensayo de actividad de trombina a fin de evaluar si existe una diferencia en la actividad de trombina en el LCR entre pacientes con ECJ (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) y pacientes sin ECJ. Las muestras de LCR se obtendrán de dos fuentes 1. Pacientes con ECJ familiar o esporádica y pacientes de control con otros trastornos neurodegenerativos (p. SDAT**, NPH) que se evaluará en el Centro Médico Sheba 2. De nuestro grupo colaborador del Prof. Zerr en el Centro Alemán de Referencia de Priones de la Universidad de Gottingen, que tiene una colección de miles de muestras de LCR de pacientes con enfermedades familiares y esporádicas. ECJ así como controles ideales con otras enfermedades cerebrales degenerativas.
El estudio tiene 2 secciones:
Parte prospectiva en la que planeamos reclutar 25 pacientes con ECJ y 25 pacientes con otros tipos de demencia del Centro Médico Sheba (SMC). Antes de la inclusión en el estudio, un neurólogo senior entrevistará al paciente y verificará que comprende completamente los objetivos del estudio y que está mentalmente calificado para firmar el formulario de consentimiento informado (pacientes con demencia grave que no podrán considerar adecuadamente la participación). en el estudio serán excluidos).
El rendimiento cognitivo se evaluará utilizando las escalas Mini-mental Status Examination y Frontal Assessment Battery.
Para este estudio no se recopilarán especialmente datos clínicos que no sean la evaluación cognitiva y los necesarios para el trabajo clínico.
- Parte retrospectiva en la que nuestros colaboradores en Alemania nos enviarán muestras de LCR de pacientes con ECJ y pacientes con otro tipo de demencia y se les analizará la actividad de trombina. Planeamos reclutar para esta parte del estudio 100-200 muestras de LCR de pacientes con ECJ y la misma cantidad de muestras de controles emparejados por edad.
La actividad de trombina (para muestras de ambas partes del estudio) se analizará de la siguiente manera: la muestra de LCR se colocará en una placa negra de 96 pocillos (10 por pocillo). La actividad de la trombina se medirá mediante un ensayo fluorométrico, cuantificando la escisión del sustrato peptídico sintético Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC*** (I-1560, Bachem, Suiza, concentración final 13 molar). Las mediciones serán realizadas por el lector de microplacas Infinite 2000 (Tecan, infinite 200, Suiza) con filtros de excitación y emisión de 360±35 y 460±35 nm, respectivamente. Las pruebas de actividad de trombina en el LCR se realizarán en el laboratorio del profesor Chapman en Sheba. Este laboratorio participa activamente en la investigación sobre el papel de la trombina y PAR-1 en las enfermedades del sistema nervioso y está completamente equipado para realizar experimentos bioquímicos y de niveles de proteínas.
El ensayo tiene el potencial de comercialización como prueba de diagnóstico para la ECJ. Además, existe el potencial para desarrollar agentes terapéuticos dirigidos a la activación excesiva de trombina.
**SDAT=Demencia Senil Tipo Alzheimer
***AMC= Amino Metil Cumarina
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Oren Cohen, Dr. (MD)
- Número de teléfono: +972-52-6667584
- Correo electrónico: coheno@asaf.health.gov.il
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Paciente sometido a prueba de punción lumbar como parte de la investigación de deterioro cognitivo.
Criterio de exclusión:
- Pacientes en anticoagulación o que tengan contraindicación para someterse a punción lumbar.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Pacientes con ECJ (enfermedad de Creutzfeldt-Jakob)
Antes de la inclusión en el estudio, un neurólogo senior entrevistará al paciente y verificará que comprende completamente los objetivos del estudio y que está mentalmente calificado para firmar el formulario de consentimiento informado (pacientes con demencia grave que no podrán considerar adecuadamente la participación). en el estudio serán excluidos). El rendimiento cognitivo se evaluará utilizando las escalas Mini-mental Status Examination y Frontal Assessment Battery. Para este estudio no se recopilarán especialmente datos clínicos que no sean la evaluación cognitiva y los necesarios para el trabajo clínico. Planeamos recolectar muestras de LCR para el ensayo de actividad de trombina. |
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pacientes sin ECJ con un tipo de demencia
Antes de la inclusión en el estudio, un neurólogo senior entrevistará al paciente y verificará que comprende completamente los objetivos del estudio y que está mentalmente calificado para firmar el formulario de consentimiento informado (pacientes con demencia grave que no podrán considerar adecuadamente la participación). en el estudio serán excluidos). El rendimiento cognitivo se evaluará utilizando las escalas Mini-mental Status Examination y Frontal Assessment Battery. Para este estudio no se recopilarán especialmente datos clínicos que no sean la evaluación cognitiva y los necesarios para el trabajo clínico. Planeamos recolectar muestras de LCR para el ensayo de actividad de trombina. |
recolección de muestras de LCR para el ensayo de actividad de trombina
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Muestras de LCR de pacientes sin ECJ utilizadas como control
Muestras de LCR: se analizará la actividad de la trombina.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Ensayo de actividad de trombina
Periodo de tiempo: 10 años
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10 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Oren Cohen, Dr. (MD), Cheba Medical Center
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
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- Cohen OS, Prohovnik I, Korczyn AD, Ephraty L, Nitsan Z, Tsabari R, Appel S, Rosenmann H, Kahana E, Chapman J. The Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) neurological status scale: a new tool for evaluation of disease severity and progression. Acta Neurol Scand. 2011 Dec;124(6):368-74. doi: 10.1111/j.1600-0404.2011.01489.x. Epub 2011 Feb 8.
- Padilla D, Beringue V, Espinosa JC, Andreoletti O, Jaumain E, Reine F, Herzog L, Gutierrez-Adan A, Pintado B, Laude H, Torres JM. Sheep and goat BSE propagate more efficiently than cattle BSE in human PrP transgenic mice. PLoS Pathog. 2011 Mar;7(3):e1001319. doi: 10.1371/journal.ppat.1001319. Epub 2011 Mar 17.
- Llorens F, Zafar S, Ansoleaga B, Shafiq M, Blanco R, Carmona M, Grau-Rivera O, Nos C, Gelpi E, Del Rio JA, Zerr I, Ferrer I. Subtype and regional regulation of prion biomarkers in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Neuropathol Appl Neurobiol. 2015 Aug;41(5):631-45. doi: 10.1111/nan.12175. Epub 2015 Apr 30.
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