Trajektorie odpowiedzi rTMS w depresji

Plan badań i metodologia

I. Pobieranie próbek Uczestnicy zostaną skierowani przez psychiatrów ze specjalistycznych przychodni zlokalizowanych w szpitalach regionalnych New Territories East Cluster podlegających Zarządowi Szpitali Hongkongu. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników zgodnie z Deklaracją Helsińską.

II. Ocena przed leczeniem A) Wyjściowa ocena kliniczna Na początku badania (przed leczeniem) asystent naukowy odnotuje wiek badanych, poziom wykształcenia, ręczność. Psychiatra przeprowadzający badania poda MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4 w celu ustalenia aktualnej/życiowej diagnozy psychiatrycznej Osi I i II oraz punktacji w Globalnej Ocenie Funkcjonowania, wieku wystąpienia MDD i liczby epizodów dużej depresji , liczba nieudanych leków przeciwdepresyjnych, aktualny(e) stresor(i) życiowy(e) i postrzegana dotkliwość w wizualnej skali analogowej od 0 do 10 oraz skala ogólnego wrażenia klinicznego (CGI).5 Badani proszeni są o wypełnienie kwestionariuszy do samodzielnego wypełniania, w tym: 1) Depresja Becka Inwentarz II 6, który został zatwierdzony w lokalnym chińskim dialekcie 7; 2) Pięcioczynnikowy Inwentarz NEO składający się z 60 pozycji, który mierzy pięć cech osobowości: neurotyczność, ekstrawersję, otwartość na doświadczenie, ugodowość i sumienność;8 3) podskalę odpowiedzi ruminacyjnych (wersja chińska) (RRS) kwestionariusza dotyczącego stylu odpowiedzi, kwestionariusz pozycji składający się z dwóch odrębnych czynników dotyczących rozmyślania i refleksji.9 Opublikowane dane sugerują, że ruminacje mogą być dodatnio skorelowane z czasem trwania epizodu depresyjnego i przewidywać początek epizodu depresyjnego10.

B1) Obrazowanie strukturalnego rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu pod kątem rTMS z nawigacją neuronową i funkcjonalnego rezonansu magnetycznego stanu spoczynku (rs-fMRI) w celu mapowania wewnętrznej łączności funkcjonalnej (poziom wyjściowy, 2 tygodnie i 8 tygodni po leczeniu) Zestaw danych anatomicznych całego mózgu jest akwizycja z sekwencją ważoną T1 (czas powtórzenia (TR)/czas echa (TE): 7,6/3,5 ms, pole widzenia 230 mm, 250 ciągłych przekrojów, grubość 0,6 mm, macierz rekonstrukcji 224 x 224) do analizy morfometrii opartej na wokselach (VBM) i współrejestracji obrazu funkcjonalnego i anatomicznego.

Funkcjonalny rezonans magnetyczny w stanie spoczynku będzie wykonywany przez sześć (faza I) lub dwanaście minut (faza II). Badani zostaną poinstruowani za pomocą pisemnych wskazówek wyświetlanych (przez 5 sekund) na ekranie, aby pozostali zrelaksowani i patrzyli na celownik fiksacji. Bodźce wyświetlane są na monitorze TV wyposażonym w kompatybilny z MRI system Esys (Invivo). Badani oglądają ekran przez lustrzane okulary. Skany czynnościowe są uzyskiwane na skanerze całego ciała 3.0-T (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Holandia) przy użyciu sekwencji PRESTO (zasady przesunięcia echa z ciągiem obserwacji) (TR28ms, TE 12ms, kąt odwrócenia 7° . Grubość płyty 125 mm, pole widzenia 230 mm, matryca danych 80 x 51 x 25) z nominalną rozdzielczością w płaszczyźnie 2,8 x 2,8 mm i rozdzielczością czasową 2,7 s/skan. Plasterki zostaną przechylone o około 30º zgodnie z ruchem wskazówek zegara wzdłuż płaszczyzny AC-PC, aby uzyskać lepszy sygnał w korze oczodołowo-czołowej.

Wszystkie funkcjonalne i anatomiczne dane MRI są przesyłane do stacji roboczej offline w celu analizy obrazu. Dane MRI zostaną wstępnie przetworzone przy użyciu domyślnego potoku zestawu narzędzi CONN v18.b11, który jest open-source MATLAB (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) i oparty na SPM (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) oprogramowanie wieloplatformowe1. Etapy przetwarzania wstępnego obejmowały wyrównanie i usuwanie zniekształceń, korektę czasu wycinka czasowego, wykrywanie funkcjonalnych wartości odstających (oparta na ART identyfikacja skanów wartości odstających), segmentację, normalizację i wygładzanie (jądro Gaussa 8 mm). Najlepszy sposób na odszumienie danych fMRI w stanie spoczynku jest obecnie tematem kontrowersyjnym12. Dlatego korekcja szumów oparta na komponentach z globalną regresją sygnału i bez niej11,13. zostanie zastosowany. W celu odszumienia z korekcją szumu opartą na składnikach zastosowano analizę głównych składowych w celu zidentyfikowania danych szeregów czasowych z obszarów szumu, w tym istoty białej i płynu mózgowo-rdzeniowego. Istotne składowe główne są następnie wprowadzane jako współzmienne do ogólnego modelu liniowego jako oszacowanie fizjologicznej przestrzeni sygnału szumu. Regresory: istota biała (10 wymiarów), płyn mózgowo-rdzeniowy (5 wymiarów), parametry wyrównania (6 wymiarów), szorowanie (61 wymiarów). Ponadto domyślny czasowy filtr pasmowy (.008-.09 Hz) i detreningu. Dla globalnej regresji sygnału przeprowadzono tę samą procedurę, ale dodano dodatkowy regresor globalnego sygnału (1 wymiar). Współczynniki korelacji na poziomie przedmiotowym regionów zainteresowania i map nasion zostały przekształcone w wyniki Z przekształcone przez Fishera o rozkładzie normalnym, aby były zgodne z założeniami uogólnionych modeli liniowych. Te wartości łączności i statystyczne mapy nasion zostały następnie wykorzystane do analiz drugiego poziomu w celu zbadania różnic między grupami (osoby reagujące na leczenie w porównaniu z osobami niereagującymi) i przeprowadzenia analiz korelacji w celu zbadania, czy łączność przed leczeniem lub zmiana łączności funkcjonalnej jest związana z odpowiedzią na leczenie TMS.

B2) FNIRS stanu spoczynku offline (pomiary podstawowe i seryjne) W podgrupie pacjentów, którzy zgodzili się na dodatkowe sesje mapowania mózgu, w fazie przed leczeniem (w ciągu 7-10 dni przed pierwszą sesją rTMS) zostaną podjęte pomiary FNIRS stanu spoczynku offline ), tydzień 2 i tydzień 4 w przebiegu leczenia rTMS, 2 tygodnie i 8 tygodni po leczeniu.

Pomiary FNIRS będą wykonywane w specjalistycznym laboratorium znajdującym się w Centrum Badań Poznawczych i Mózgu, Wydziale Psychologii CUHK (Sino Building of Chung Chi College), które znajduje się w pobliżu stacji MTR Uniwersytetu i wewnątrz tego samego obiektu co Katedra Psychologii Klinicznej CU.

Wszyscy badani zostaną poinstruowani, aby nie ruszać się z zamkniętymi oczami, zrelaksować umysł i pozostać bez ruchu przez dwa bloki 15-minutowej sesji stanu spoczynku (łącznie 30 minut). Docelowymi obszarami mapowania są dwustronne obszary czołowo-ciemieniowe dla ich ról w sieci trybu domyślnego (DMN). Sygnały optyczne będą rejestrowane na pulsoksymetrze w dziedzinie częstotliwości o dwóch długościach fali (690 i 830 nm, 110 MHz) (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA).

W tym badaniu wybrano tryb offline, ponieważ naszym głównym celem jest zastosowanie kliniczne. Jednoczesne FNIRS-rTMS jest teoretycznie możliwe, ale konfiguracja znacznie wydłuży czas sesji, narażając na szwank tolerancję sesji rTMS i prawdopodobną zgodność. Poza tym poprzednie badania wykazały, że zmiany sygnału FNIRS są trwałe i wykrywalne za pomocą pomiarów offline po TMS.

FNIRS są mierzone za pomocą włókien źródłowych emitujących światło o dwóch różnych długościach fal, które są zlokalizowane jako para, co daje 24 lokalizacje źródłowe. Fotony, które rozpraszają się w głowie, są zbierane przez 16 wiązek włókien detektora podłączonych do fotopowielaczy (PMT). Te źródła i detektory są trzymane na głowie uczestników za pomocą sztywnego, wykonanego na zamówienie systemu mocowania na głowie (montaż).

Źródła i detektory są rozmieszczone w grupach po dwa równoległe rzędy (w odległości od 1,7 cm do 2,5 cm od siebie) w celu utworzenia nakładających się kanałów świetlnych w celu zwiększenia rozdzielczości przestrzennej i stosunku sygnału do szumu.

Wybrano umieszczenie detektora źródła w każdym z czterech obszarów mapowania (lewy i prawy czołowy, lewy i prawy ciemieniowy). Po umieszczeniu montażu współrzędne 230 punktów na skórze głowy, w tym lokalizacje par źródło-detektor i trzech punktów odniesienia (nasion, lewy i prawy punkt przeduszny), są digitalizowane za pomocą oprogramowania ASA 4.5 (ANT, Holandia) w w połączeniu z kamerą termowizyjną i systemem digitalizacji 3D (Visor, ANT BV, rozdzielczość przestrzenna 1mm). Punkty te są wykorzystywane do obliczania dokładnej odległości źródło-detektor w celu analizy danych i, co ważniejsze, do wspólnej rejestracji funkcjonalnych danych optycznych ze strukturalnym MRI każdego uczestnika.

Indywidualnie współrejestrowane dane są następnie przekształcane w Talairach, aby umożliwić porównanie między podmiotami. Skrzynka kontrolna ISS Imagent jest podłączona do komputera, który kontroluje i rejestruje intensywność emitowanych i rejestrowanych sygnałów. Częstotliwość próbkowania zastosowana w tym badaniu wynosi 19,5 Hz, co daje interwał próbkowania wynoszący 51,3 ms. W tym przedziale czasowym źródła światła są multipleksowane w celu umożliwienia rozróżnienia różnych źródeł. Dane dotyczące natężenia światła i opóźnienia fazowego są obliczane i przechowywane w formacie ASCII w komputerze podczas rejestracji. Podobnie jak w przypadku analiz fMRI, przewidywane szeregi czasowe są generowane przez splot funkcji odpowiedzi hemodynamicznej (SPM 8) z funkcją impulsu dla każdego zdarzenia, tj. od początku do końca jednej próby sekwencji.

Skorygowana impulsowo zmiana stężenia oksyhemoglobiny z filtrem pasmowo-przepustowym z każdego kanału jest następnie korelowana z przewidywanymi szeregami czasowymi dla powtarzalnych i losowych warunków oddzielnie dla każdego bloku zapisu i każdego uczestnika. Waga Beta dla każdego stanu jest szacowana, przekształcana metodą Fishera i uśredniana dla każdego bloku zapisu dla każdego uczestnika w każdej sesji. Uśrednione dane są analizowane przy użyciu Opt-3 do generowania map statystycznych. W Opt-3D sygnał optyczny, w tym przypadku zmiana stężenia hemoglobiny, dla danego woksela jest definiowany jako średnia wartość kanałów, które zachodzą na siebie w tym konkretnym wokselu. Kanały z odległością źródło-detektor krótszą niż 20 mm i dłuższą niż 60 mm są wyłączone z analizy mapy statystycznej, ponieważ ścieżka światła byłaby odpowiednio zbyt krótka, aby dotrzeć do powierzchni korowej lub zbyt długa, aby wystarczająco dużo światła dotarło do detektora. Kanały zostaną usunięte, jeśli odchylenie standardowe danych opóźnienia fazy jest większe niż 230 pikosekund (tj. kanał jest nadmiernie zaszumiony).

C) Neuronawigowany protokół rTMS Pakiet zabiegowy i personel rTMS: obiekty lecznicze znajdują się w Chen Wai Wai Vivien Foundation Therapeutic Physical Mental Exercise Center, które jest klinicznym i badawczym centrum CU sponsorowanym z prywatnych funduszy, gdzie lekarze prowadzący leczenie (PI i co-PI) obsługują na miejscu. Centrum zabiegowe wyposażone jest w sprzęt do resuscytacji. Pełnoetatowi pracownicy naukowi i fizjoterapeuci są dostępni do obsługi nagłych przypadków medycznych i behawioralnych.

Konfiguracja stymulatora: rTMS o wysokiej częstotliwości z nawigacją neuronową nad określonym obszarem po lewej stronie DLPFC (między BA9 i BA46, połączenie środkowych i przednich dwóch trzecich środkowego zakrętu czołowego) zostanie zapewniony przy użyciu Magstim Super Rapid2 (faza I) lub Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulator (faza II), które generują krótkotrwałe impulsy dwufazowe. Cewka w kształcie ósemki będzie utrzymywana na miejscu za pomocą wykonanego na zamówienie stojaka stycznego do skóry głowy z uchwytem skierowanym do tyłu i od linii środkowej pod kątem 45 stopni. Spoczynkowy próg motoryczny zostanie określony za pomocą Motorycznego Potencjału Wywołanego lub standardową metodą wizualną (w zależności od tego, która z metod ujawniła najniższy próg motoryczny).

Parametry stymulacji Faza I: 10 Hz, próg motoryczny 120%, trzydzieści serii po 5 sekund z 25-sekundowymi przerwami między seriami, 1500 impulsów dziennie dostarczanych przez 5 dni w tygodniu, łącznie 30000 impulsów w ciągu 4 tygodni.

Parametry stymulacji Faza II: tryplet 50 Hz, powtarzany przy 5 Hz, próg motoryczny 120%, dwadzieścia ciągów po 2 sekundy z 8 sekundami między ciągami, 600 impulsów dziennie dostarczanych przez 5 dni w tygodniu, łącznie 12000 impulsów w ciągu 4 tygodni.

Lokalizacja stymulacji: Współrzędne DLPFC docelowego miejsca stymulacji są określane indywidualnie dla każdego uczestnika za pomocą strukturalnego skanu MRI zależnego od T1. Obszar ten jest określony wokół skrzyżowania obszarów Brodmann 9 i 46. Do współrejestracji skanu z głową pacjenta wykorzystano zaawansowane techniki stereotaktyczne włączone do Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Kanada) dla fazy I badania oraz Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Holandia) dla fazy II badania .

iv. Obserwacja kliniczna i ocena wyników Wszyscy uczestnicy są oceniani przez psychiatrę badawczego, który nie zna map połączeń funkcjonalnych uczestników i innych potencjalnych predyktorów klinicznych odpowiedzi mierzonych na początku badania. Oceny kontrolne są zaplanowane na koniec tygodnia 2, tygodnia 4, tygodnia 6, tygodnia 8 i tygodnia 12.

Podstawowymi miarami wyników są procentowa zmiana w punktacji objawów w skali MADRS i CGI w 4., 6., 8. i 12. tygodniu w porównaniu z wartością wyjściową. Drugorzędne miary wyników obejmują wyniki w zakresie GAF, BDI i RRS.

Odpowiedź kliniczną definiuje się jako CGI= 2 i 50% zmniejszenie wyniku MADRS w stosunku do wartości wyjściowej, odpowiednio pod koniec 6. i 12. tygodnia.

Kryteria remisji klinicznej to MADRS <7 i CGI 1 odpowiednio pod koniec 6 i 12 tygodni.

v. Zarządzanie zdekompensowanymi stanami psychicznymi, poważnymi niepożądanymi reakcjami somatycznymi na rTMS i wypadkami Psychiatrzy prowadzący badania (PI i co-I) są odpowiedzialni za wykrywanie stanów psychicznych wysokiego ryzyka (pojawienie się objawów psychotycznych, stan katatoniczny, myśli samobójcze) i stan para-samobójstwa) podczas regularnych ocen kontrolnych. Fizyczne skutki uboczne będą sprawdzane podczas każdej wizyty kontrolnej i oceniane pod względem ciężkości. W czasach pojawiających się ryzykownych stanów psychicznych i niepożądanych reakcji somatycznych psychiatrzy prowadzący badania będą współpracować z uczestnikiem i, jeśli to konieczne, z psychiatrami prowadzącymi, nad niezbędnymi planami leczenia psychiatrycznego i medycznego. Wszystkie działania niepożądane będą zgłaszane do „podkomitetu monitorującego poważne działania niepożądane” w ramach lokalnej komisji etycznej. Wszyscy uczestnicy, którzy zrezygnowali z programu, zostaną poddani ocenie telefonicznej, a następnie przeprowadzą wywiady w klinice w celu opracowania planu opieki zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pod koniec badania uczestnicy otrzymają ogólne usługi psychiatryczne, do których pierwotnie byli uprawnieni. Zespół badawczy zapewni bezproblemową opiekę pooperacyjną dla wszystkich uczestników.

wi. Oszacowanie wielkości próby Oszacowanie wielkości próby opiera się na oszacowaniu parametrów, które odnosi się do głównego celu. W naszym badaniu jest to oczekiwany współczynnik korelacji Pearsona między funkcjonalną łącznością ROI a ilościową miarą skuteczności klinicznej (procentowy spadek w skali MADRS). W badaniu Fox i wsp. (2012)14 współczynnik korelacji wynosi -0,355 (p<0,05 jednostronny). Zgodnie z tabelą częściowej mocy Friedmana wymagana wielkość próby wynosi co najmniej 58 przy alfa=0,8 i r Pearsona=0,35. Biorąc pod uwagę 20% wskaźnik rezygnacji z badania w grupie aktywnej rTMS z wcześniejszego randomizowanego kontrolowanego badania porównującego skuteczność rTMS z nawigacją neuronową i konwencjonalnego protokołu celowania, wymagana wielkość próby, która jest wystarczająco mocna, aby zbadać główny cel, to dostosowana do 128.

VII. Analiza danych Analiza zamiaru leczenia zostanie przeprowadzona z ostatnią obserwacją przeniesioną dla uczestników z co najmniej jedną obserwacją po linii podstawowej. Aby opisać trajektorię odpowiedzi klinicznej w trakcie obserwacji, wykorzystana zostanie analiza przeżycia w celu śledzenia proporcji osób odpowiadających i osób z remisją odpowiednio po 2, 4, 6, 8, 10, 12 tygodniach.

Aby przetestować główne cele, planujemy wykonać:

1. Porównanie grup funkcjonalnej łączności między ROI między klinicznie zdefiniowanymi osobami reagującymi i niereagującymi odpowiednio po 4 tygodniach, 6 tygodniach i 12 tygodniach. Stawiamy hipotezę, że antykorelacja przed leczeniem między lewym celem DLPFC a podkolanowym zakrętem obręczy jest silniejsza u osób odpowiadających niż u osób nieodpowiadających w odpowiednich punktach czasowych.
2. Porównanie grup funkcjonalnej łączności między ROI u klinicznie zdefiniowanych osób z remisją i osób bez remisji odpowiednio po 4 tygodniach, 6 tygodniach i 12 tygodniach. Stawiamy hipotezę, że antykorelacja przed leczeniem między lewym celem DLPFC a zakrętem podkolanowym jest silniejsza u osób z remisją niż u osób bez remisji w odpowiednich punktach czasowych.
3. Analizy korelacji funkcjonalnej łączności między ROI i procentowym spadkiem wyników MADRS odpowiednio po 4 tygodniach, 6 tygodniach i 12 tygodniach w porównaniu z wartością wyjściową. Postawiliśmy hipotezę, że większy procentowy spadek MADRS od linii bazowej koreluje z większą antykorelacją między lewym celem DLPFC a podkolanowym zakrętem obręczy w odpowiednich punktach czasowych.
4. wielokrotna regresja liniowa łączności funkcjonalnej między ROI na procentowy spadek wyniku MADRS od wartości początkowej odpowiednio po 4 tygodniach, 6 tygodniach i 12 tygodniach, w obecności innych wyjściowych cech demograficznych i klinicznych. Postawiliśmy hipotezę, że wyższy procentowy spadek MADRS od wartości wyjściowych koreluje z większą antykorelacją między lewym celem DLPFC a zakrętem podkolanowym, w odpowiednich punktach czasowych po dostosowaniu do wyjściowych cech demograficznych i klinicznych.
5. Skoreluj sygnały FNIRS w lewym DLPFC wykryte w tygodniu 1 i 2 z ocenami objawów depresyjnych (MADRS) w tygodniach 6, 8 i 12 w celu wyszukania wczesnych biomarkerów odpowiedzi na leczenie.
6. Porównanie grup sygnałów FNIRS w lewym DLPFC wykrytym 7-10 dni przed leczeniem rTMS u klinicznie zdefiniowanych osób odpowiadających i niereagujących odpowiednio po 6 tygodniach i 12 tygodniach.

Deklaracja:

Protokół badań jest w pełni zgodny z Deklaracją Helsińską oraz wytycznymi ICH-GCP.

Bibliografia:

1. Montgomery SA, Asberg M. Nowa skala depresji zaprojektowana z myślą o wrażliwości na zmiany. Brytyjski Dziennik Psychiatryczny 1979; 134: 382-389.
2. Hamilton M. Skala oceny depresji. Journal of Neurology, Neurosurgery and Neuropsychiatry 1960; 2: 56-62.
3. So E, Kam I, Leung CM, Chung D, Liu Z, Fong S. Chińsko-dwujęzyczny projekt SCID-I/P: etap 1 – niezawodność w przypadku zaburzeń nastroju i schizofrenii. Wschodnioazjatyckie Archiwa Psychiatrii 2003; 13:7-18.
4. Wong HM, Chow LY. Podskala zaburzeń osobowości typu borderline (wersja chińska) ustrukturyzowanego wywiadu klinicznego dotyczącego zaburzeń osobowości osi II DSM-IV: badanie walidacyjne w języku chińskim hongkońskim mówiącym po kantońsku. Wschodnioazjatyckie archiwa psychiatrii 2011;21:52-57.
5. Ballenger J.C. Wytyczne kliniczne dotyczące ustalania remisji u pacjentów z depresją i lękiem. Dziennik Psychiatrii Klinicznej 1999; 60: 29-34.
6. Beck A, Steer R, Brown G. Narzędzia pomiarowe RCMAR Inwentarz depresji Becka - wydanie 2 (BDI-II). Korporacja Psychologiczna, San Antonio 1996.
7. Wu PC, Chang L. Właściwości psychometryczne chińskiej wersji Inwentarza depresji Becka-II przy użyciu modelu Rascha. Pomiar i ocena w doradztwie i rozwoju 2008; 41:13-31.
8. Trull T, Geary D. Porównanie struktur wielkiej piątki czynników w próbkach dorosłych Chińczyków i Amerykanów. Dziennik oceny osobowości 1997; 69: 324-341.
9. Lo C SL, Ho SMY, Hollon SD. Wpływ ruminacji i negatywnych stylów poznawczych na depresję: analiza mediacji. Badania behawioralne i terapia 2008; 487-495.
10. Robinson LA, stop LB. Negatywne style poznawcze i ruminacje reagujące na stres wchodzą w interakcję, aby przewidzieć depresję: badanie prospektywne. Terapia poznawcza i badania 2003; 27: 275-292.
11. Whitfield-Gabrieli S, Nieto-Castanon A. Conn: Funkcjonalny zestaw narzędzi łączności dla skorelowanych i antyskorelowanych sieci mózgowych. Połączenie mózgu. 2012; 2: 125-141.

12 Murphy K, Fox MD. W kierunku konsensusu dotyczącego globalnej regresji sygnału dla funkcjonalnej łączności MRI w stanie spoczynku. Neuroobraz 2017; 154: 169-173.

13) Behzadi Y, Restom K, Liau J, Liu TTA. Komponentowa metoda korekcji szumów (CompCor) dla BOLD i fMRI opartego na perfuzji. Neuroobraz 2007; 37: 90-101.

14) Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. Skuteczność celów przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w depresji jest związana z wewnętrzną funkcjonalną łącznością z zakrętem podkolanowym. Psychiatria biologiczna 2012; 72: 595-603.