Traiettorie di risposta rTMS nella depressione

Piano e metodologia della ricerca

io. Campionamento I partecipanti saranno indirizzati da psichiatri di cliniche ambulatoriali specialistiche con sede negli ospedali regionali del New Territories East Cluster sotto l'Autorità Ospedaliera di Hong Kong. I consensi informati scritti saranno ottenuti da tutti i partecipanti secondo la Dichiarazione di Helsinki.

ii. Valutazione pretrattamento A) Valutazione clinica di base Al basale (prima del trattamento), l'età dei soggetti, il livello di istruzione, la manualità saranno annotati dall'assistente di ricerca. Uno psichiatra ricercatore somministrerà MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4 per accertare la diagnosi psichiatrica dell'asse I e II attuale/a vita e il punteggio sulla valutazione globale del funzionamento, l'età di insorgenza del disturbo depressivo maggiore e il numero di episodi depressivi maggiori , numero di antidepressivi falliti, fattori di stress della vita attuale e gravità percepita su una scala analogica visiva da 0 a 10 e sulla scala delle impressioni globali cliniche (CGI).5 Ai soggetti viene chiesto di completare questionari autosomministrati tra cui 1) Depressione di Beck Inventario II 6 che è stato convalidato nel dialetto cinese locale 7; 2) un NEO Five Factor Inventory di 60 item che misura cinque tratti della personalità su nevroticismo, estroversione, apertura all'esperienza, gradevolezza e coscienziosità;8 3) sottoscala di risposta ruminativa (versione cinese) (RRS) del questionario sullo stile di risposta, un item questionario composto da due fattori distinti su rimuginare e riflessione.9 I dati pubblicati suggeriscono che la ruminazione può essere correlata positivamente con la durata dell'episodio depressivo e predire l'insorgenza dell'episodio depressivo10.

B1) Imaging a risonanza magnetica strutturale (MRI) del cervello per rTMS neuro-navigato e MRI funzionale a riposo (rs-fMRI) per mappare la connettività funzionale intrinseca (basale, 2 settimane e 8 settimane post-trattamento) Un set di dati anatomici dell'intero cervello è acquisita con sequenza pesata in T1 (tempo di ripetizione (TR)/tempo di eco (TE): 7,6/3,5 ms, campo visivo 230 mm, 250 strati contigui, spessore 0,6 mm, matrice di ricostruzione 224 x 224) per l'analisi della morfometria basata su voxel (VBM) e funzionale alla co-registrazione dell'immagine anatomica.

Verrà eseguita una risonanza magnetica funzionale a riposo per sei (fase I) o dodici minuti (fase II). I soggetti verranno istruiti con segnali scritti proiettati (per 5 secondi) sullo schermo per rimanere rilassati e guardare il mirino di fissazione. Gli stimoli vengono proiettati su un monitor TV dotato di sistema Esys (Invivo) compatibile con la risonanza magnetica. I soggetti vedono lo schermo attraverso occhiali a specchio. Le scansioni funzionali vengono acquisite su uno scanner per tutto il corpo 3.0-T (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Paesi Bassi) utilizzando la sequenza PRESTO (principi dello spostamento dell'eco con un treno di osservazione) (TR28ms, TE 12ms, angolo di rotazione 7° . Spessore lastra 125 mm, campo visivo 230 mm, data matrix 80 x 51 x 25) con una risoluzione nominale nel piano di 2,8 x 2,8 mm e una risoluzione temporale di 2,7 sec/scansione. Le fettine saranno inclinate di circa 30º in senso orario lungo il piano AC-PC per ottenere un segnale migliore nella corteccia orbitofrontale.

Tutti i dati MRI funzionali e anatomici vengono trasferiti a una workstation offline per l'analisi delle immagini. I dati MRI verranno preelaborati utilizzando la pipeline predefinita del toolbox CONN v18.b11, che è un MATLAB open source (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) e basato su SPM (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) software multipiattaforma1. Le fasi di pre-elaborazione includevano il riallineamento e l'unwarping, la correzione temporale della sezione temporale, il rilevamento di valori anomali funzionali (identificazione basata su ART di scansioni anomale), la segmentazione, la normalizzazione e il livellamento (kernel gaussiano di 8 mm). Il modo migliore per denoise dei dati fMRI allo stato di riposo è attualmente ancora un argomento controverso12. Pertanto, correzione del rumore basata sui componenti con e senza regressione del segnale globale11,13. sarà applicato. Per il denoising con la correzione del rumore basata sui componenti è stata utilizzata un'analisi dei componenti principali per identificare i dati delle serie temporali dalle regioni del rumore, tra cui la sostanza bianca e il liquido cerebrospinale. Le componenti principali significative vengono quindi introdotte come covariate nel modello lineare generale come stima dello spazio del segnale di rumore fisiologico. Regressori: sostanza bianca (10 dimensioni), liquido cerebrospinale (5 dimensioni), parametri di riallineamento (6 dimensioni), scrubbing (61 dimensioni). Inoltre, un filtro passa-banda temporale predefinito (.008-.09 Hz) e detrend. Per la regressione del segnale globale è stata eseguita la stessa procedura, ma è stato aggiunto un ulteriore regressore del segnale globale (1 dimensione). I coefficienti di correlazione a livello di soggetto delle regioni di interesse e le mappe seme sono stati convertiti in punteggi Z trasformati da Fisher normalmente distribuiti per conformarsi alle ipotesi dei modelli lineari generalizzati. Questi valori di connettività e mappe seme statistiche sono stati successivamente utilizzati per le analisi di secondo livello per esaminare le differenze di gruppo (rispondenti rispetto a non rispondenti) ed eseguire analisi correlazionali per esaminare se la connettività pretrattamento o il cambiamento nella connettività funzionale è associato alla risposta al trattamento TMS.

B2) FNIRS in stato di riposo offline (misurazioni di base e seriali) In un sottocampione di soggetti che concordano per sessioni extra di mappatura cerebrale, le misure FNIRS in stato di riposo offline saranno prese nella fase di pre-trattamento (entro 7-10 giorni prima della prima sessione rTMS ), la settimana 2 e la settimana 4 nel corso del trattamento con rTMS, 2 settimane e 8 settimane dopo il trattamento.

Le misurazioni FNIRS saranno effettuate in un laboratorio specializzato situato nel Center for Cognition and Brain Studies, Department of Psychology of CUHK (Sino Building of Chung Chi College), che si trova nelle immediate vicinanze della stazione MTR dell'Università e all'interno della stessa amenità del CU Dipartimento di Psicologia Clinica.

A tutti i soggetti verrà chiesto di rimanere fermi con gli occhi chiusi, rilassare la mente e rimanere immobili per due blocchi di 15 minuti di sessione in stato di riposo (per un totale di 30 minuti). Le aree di mappatura target sono aree fronto-parietali bilaterali per i loro ruoli nella rete in modalità predefinita (DMN). I segnali ottici saranno registrati su un ossimetro nel dominio della frequenza a due lunghezze d'onda (690 e 830 nm, 110MHz) (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA).

La modalità offline è stata scelta in questo studio poiché l'applicabilità clinica è la nostra principale preoccupazione. La simultanea FNIRS-rTMS è teoricamente possibile, ma l'impostazione aumenterà sostanzialmente il tempo della sessione, compromettendo la tollerabilità della sessione rTMS e la probabile conformità. A parte, studi precedenti hanno dimostrato che i cambiamenti del segnale FNIRS sono sostenibili e rilevabili con misure offline dopo TMS.

Gli FNIRS vengono misurati con fibre sorgente che emettono luce alle due diverse lunghezze d'onda che sono co-localizzate come coppia, dando origine a 24 posizioni sorgente. I fotoni che si diffondono attraverso la testa vengono raccolti da 16 fasci di fibre del rivelatore collegati a tubi fotomoltiplicatori (PMT). Queste sorgenti e rivelatori sono tenuti sul cuoio capelluto dei partecipanti con un sistema di montaggio testa rigido su misura (montaggio).

Sorgenti e rilevatori sono disposti in gruppi di due file parallele (da 1,7 cm a 2,5 cm di distanza l'una dall'altra) per creare canali di luce sovrapposti in modo da aumentare la risoluzione spaziale e il rapporto segnale-rumore.

Si sceglie il posizionamento del rilevatore di origine in ciascuna delle quattro aree di mappatura (frontale sinistro e destro, parietale sinistro e destro). Dopo che il montaggio è stato posizionato, le coordinate di 230 punti sul cuoio capelluto, comprese le posizioni delle coppie sorgente-rilevatore e tre punti fiduciali (nasion, punti preauricolari sinistro e destro), vengono digitalizzate utilizzando il software ASA 4.5 (ANT, Paesi Bassi) in in combinazione con una telecamera a infrarossi e un sistema di digitalizzazione tridimensionale (Visor, ANT BV, risoluzione spaziale 1mm). Questi punti vengono utilizzati per il calcolo dell'esatta distanza sorgente-rivelatore per l'analisi dei dati e, soprattutto, per la co-registrazione dei dati ottici funzionali con la risonanza magnetica strutturale di ciascun partecipante.

I dati co-registrati individualmente vengono quindi trasformati da Talairach per consentire il confronto tra soggetti. La scatola di controllo dell'ISS Imagent è collegata a un computer che controlla e registra l'intensità dei segnali emessi e registrati. La frequenza di campionamento utilizzata in questo studio è di 19,5 Hz, che dà origine a un intervallo di campionamento di 51,3 ms. Durante questo intervallo, le sorgenti luminose vengono multiplexate nel tempo per consentire di distinguere le diverse sorgenti l'una dall'altra. I dati sull'intensità della luce e sul ritardo di fase vengono calcolati e memorizzati in formato ASCII nel computer durante la registrazione. Analogamente alle analisi fMRI, le serie temporali previste sono generate dalla convoluzione della funzione di risposta emodinamica (SPM 8) con la funzione di impulso per ciascun evento, ovvero dall'inizio all'offset di una sequenza di prova.

La variazione della concentrazione di ossiemoglobina filtrata passa-banda corretta per il polso da ciascun canale viene quindi correlata con le serie temporali previste per condizioni ripetute e casuali separatamente per ciascun blocco di registrazione e ciascun partecipante. Il peso beta per ogni condizione viene stimato, trasformato secondo Fisher e mediato in ogni blocco di registrazione per ogni partecipante in ogni sessione. I dati mediati vengono analizzati utilizzando Opt-3 per la generazione di mappe statistiche. In Opt-3D, il segnale ottico, in questo caso, la variazione della concentrazione di emoglobina, per un dato voxel è definito come il valore medio dei canali che si sovrappongono a quel particolare voxel. I canali con distanze sorgente-rilevatore inferiori a 20 mm e superiori a 60 mm sono esclusi dall'analisi statistica della mappa in quanto il percorso della luce sarebbe rispettivamente troppo breve per raggiungere la superficie corticale o troppo lungo per avere abbastanza luce che raggiunge il rilevatore. I canali verranno rimossi se la deviazione standard dei dati del ritardo di fase è maggiore di 230 picosecondi (ovvero il canale è eccessivamente rumoroso).

C) Protocollo rTMS neuro-navigato Suite di trattamento rTMS e personale: le strutture di trattamento hanno sede presso il Centro terapeutico fisico-mentale di Chen Wai Wai Vivien Foundation, che è un centro clinico e di ricerca CU sponsorizzato da fondi privati ​​dove i medici che erogano il trattamento (PI e co-PI) prestano servizio in loco. Il centro di cura è dotato di attrezzature per la rianimazione. Personale di ricerca e fisioterapisti a tempo pieno sono disponibili per gestire le emergenze mediche e comportamentali.

Impostazione dello stimolatore: rTMS ad alta frequenza neuro-navigato su un'area specifica sul DLPFC sinistro (tra BA9 e BA46, giunzione dei due terzi medio e anteriore del giro frontale medio) verrà fornito utilizzando Magstim Super Rapid2 (Fase I) o Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulator (Fase II) che generano entrambi impulsi bifasici di breve durata. Una bobina a forma di otto verrà tenuta in posizione con un supporto su misura tangente al cuoio capelluto con la maniglia rivolta all'indietro e lontano dalla linea mediana a 45 gradi. La soglia motoria a riposo sarà determinata dal potenziale evocato motorio o dal metodo visivo standard (qualunque abbia rivelato la soglia motoria più bassa).

Parametri di stimolazione Fase I: 10 hertz, soglia motoria 120%, trenta treni di 5 secondi con 25 secondi tra i treni, 1500 impulsi al giorno erogati 5 giorni alla settimana, per un totale di 30000 impulsi in 4 settimane.

Parametri di stimolazione Fase II: tripletta 50 hertz, ripetuta a 5 hertz, soglia motoria 120%, venti treni di 2 secondi con 8 secondi tra i treni, 600 impulsi al giorno erogati 5 giorni alla settimana, per un totale di 12000 impulsi in 4 settimane.

Localizzazione della stimolazione: le coordinate DLPFC del sito target della stimolazione vengono determinate individualmente per ciascun partecipante utilizzando una scansione MRI strutturale pesata in T1. Quest'area è definita attorno all'incrocio tra l'area Brodmann 9 e 46. Per coregistrare la scansione con la testa del paziente, sono state utilizzate tecniche stereotassiche avanzate incorporate in Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Canada) per la fase I dello studio e Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Paesi Bassi) per la fase II dello studio .

iv. Follow-up clinico e valutazioni dei risultati Tutti i partecipanti sono valutati da uno psichiatra ricercatore che è accecato dalle mappe di connettività funzionale dei partecipanti e da altri potenziali predittori clinici di risposta misurati al basale. Le valutazioni di follow-up sono programmate alla fine della settimana 2, settimana 4, settimana 6, settimana 8 e settimana 12.

Le misure di esito primarie sono la variazione percentuale dei punteggi dei sintomi su MADRS e CGI alla settimana 4, settimana 6, settimana 8 e settimana 12 rispetto al basale. Le misure di esito secondarie includono punteggi su GAF, BDI e RRS.

La risposta clinica è definita come CGI= 2 e riduzione del 50% del punteggio MADRS rispetto al basale, rispettivamente alla fine di sei e dodici settimane.

I criteri di remissione clinica sono MADRS <7 e CGI di 1, rispettivamente alla fine di sei e dodici settimane.

v. Gestione degli stati mentali scompensati, gravi reazioni somatiche avverse alla rTMS e abbandoni Gli psichiatri ricercatori (PI e co-I) sono responsabili dell'individuazione degli stati mentali ad alto rischio (insorgenza di sintomi psicotici, stato catatonico, ideazione suicidaria , e stato di para-suicidio) alle regolari valutazioni di follow-up. Gli effetti avversi fisici saranno controllati ad ogni follow-up e valutati in base alla gravità. In tempi di stato mentale rischioso emergente e reazioni somatiche avverse, gli psichiatri ricercatori lavoreranno in collaborazione con il partecipante e, se necessario, gli psichiatri curanti sui necessari piani di gestione psichiatrica e medica. Tutti gli effetti avversi saranno segnalati al "sottocomitato di monitoraggio degli effetti avversi gravi" sotto il comitato etico locale. Tutti i partecipanti che abbandonano saranno valutati telefonicamente seguiti da colloqui clinici per elaborare il piano di assistenza come indicato clinicamente. Al termine dello studio, i soggetti riceveranno il servizio psichiatrico generico a cui avevano originariamente diritto. Il team di ricerca assicurerà che tutti i partecipanti riceveranno un'assistenza post-operatoria senza soluzione di continuità.

VI. Stima della dimensione del campione La stima della dimensione del campione si basa sulla stima del parametro che affronta l'obiettivo principale. Nel nostro studio, è il coefficiente di correlazione di Pearson previsto tra la connettività funzionale delle ROI e la misura quantitativa dell'efficacia clinica (calo percentuale nel punteggio MADRS). Nello studio di Fox et al (2012)14, il coefficiente di correlazione è -0,355 (p<0,05 una coda). Secondo la tabella delle potenze parziali di Friedman, la dimensione del campione richiesta è almeno 58 con alpha=0.8 e Pearson r= 0.35. Tenendo conto del tasso di abbandono del 20% riportato nel gruppo rTMS attivo di un precedente studio controllato randomizzato che confrontava l'efficacia della rTMS neuro-navigata e del protocollo di targeting convenzionale, la dimensione del campione richiesta che è sufficientemente potente per esaminare l'obiettivo principale è adattato a 128.

vii. Analisi dei dati L'analisi dell'intenzione di trattare sarà adottata con l'ultima osservazione portata avanti per i partecipanti con almeno un'osservazione post-basale. Per descrivere la traiettoria della risposta clinica nel corso del follow-up, verrà utilizzata l'analisi di sopravvivenza per tracciare le proporzioni di responder e remitters rispettivamente a 2, 4, 6, 8, 10, 12 settimane.

Per testare gli obiettivi principali, prevediamo di eseguire:

1. Confronto di gruppo della connettività funzionale tra ROI tra responder definiti clinicamente e non responder a 4 settimane, 6 settimane e 12 settimane, rispettivamente. Ipotizziamo che l'anti-correlazione pre-trattamento tra il bersaglio DLPFC sinistro e il cingolo sottogenuino sia più forte nei responder rispetto ai non responder nei rispettivi punti temporali.
2. Confronto di gruppo della connettività funzionale tra ROI in pazienti che rimettono clinicamente definiti e non-remittenti a 4 settimane, 6 settimane e 12 settimane, rispettivamente. Ipotizziamo che l'anti-correlazione pre-trattamento tra il target DLPFC sinistro e il cingolo sottogenuino sia più forte nei trasmettitori rispetto ai non trasmettitori nei rispettivi punti temporali.
3. Analisi delle correlazioni della connettività funzionale tra ROI e calo percentuale dei punteggi MADRS rispettivamente a 4 settimane, 6 settimane e 12 settimane rispetto al basale. Ipotizziamo che un calo percentuale maggiore di MADRS rispetto al basale sia correlato a una maggiore anti-correlazione tra il target DLPFC sinistro e il cingolo sottogenuino, nei rispettivi punti temporali.
4. regressione lineare multipla della connettività funzionale tra le ROI sulla riduzione percentuale del punteggio MADRS dal basale rispettivamente a 4 settimane, 6 settimane e 12 settimane, in presenza di altre caratteristiche demografiche e cliniche al basale. Ipotizziamo che un calo percentuale più elevato di MADRS rispetto al basale sia correlato a una maggiore anti-correlazione tra il target DLPFC sinistro e il cingolo sottogenuino, nei rispettivi punti temporali dopo l'aggiustamento per le caratteristiche demografiche e cliniche al basale.
5. Correlare i segnali FNIRS nel DLPFC sinistro rilevato nelle settimane 1 e 2 con i punteggi dei sintomi depressivi (MADRS) nelle settimane 6, 8 e 12 per cercare biomarcatori precoci per la risposta al trattamento.
6. Confronto di gruppo dei segnali FNIRS nella DLPFC sinistra rilevata 7-10 giorni prima del trattamento con rTMS in responder e non responder clinicamente definiti rispettivamente a 6 settimane e 12 settimane.

Dichiarazione:

Il protocollo di ricerca è pienamente conforme alla Dichiarazione di Helsinki e alle linee guida dell'ICH-GCP.

Riferimenti:

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