rTMS-responsbaner i depression

Forskningsplan og metode

jeg. Prøveudtagning Deltagerne vil blive henvist af psykiatere fra specialiserede ambulatorier baseret på de regionale hospitaler i New Territories East Cluster under Hospital Authority of Hong Kong. Skriftlige informerede samtykker vil blive indhentet fra alle deltagere i henhold til Helsinki-erklæringen.

ii. Forbehandlingsvurdering A) Baseline klinisk vurdering Ved baseline (før behandling) noteres forsøgspersonernes alder, uddannelsesniveau, behændighed af forskningsassistent. En forskningspsykiater vil administrere MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4 for at fastslå nuværende/livstids psykiatriske diagnoser af akse I og II og score på Global Assessment of Functioning, alder ved debut af MDD og antallet af alvorlige depressive episoder , antal mislykkede antidepressiva, aktuelle livsstressor(er) og den opfattede sværhedsgrad på en visuel analog skala fra 0-10 og klinisk global indtryksskala (CGI).5 Forsøgspersoner bliver bedt om at udfylde selvadministrerede spørgeskemaer, herunder 1) Beck Depression Inventar II 6, der er blevet valideret på lokal kinesisk dialekt 7; 2) en 60-elements NEO Five Factor Inventory, der måler fem personlighedstræk om neuroticisme, ekstraversion, åbenhed over for oplevelse, behagelighed og samvittighedsfuldhed;8 3) ruminative respons subscale (kinesisk version) (RRS) af svarstilsspørgeskemaet, et 22- punkt spørgeskema bestående af to særskilte faktorer om grubleri og refleksion.9 Publicerede data tyder på, at drøvtygning kan være korreleret positivt med varigheden af ​​depressiv episode og forudsige begyndelse af depressiv episode10.

B1) Strukturel magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjerne til neuro-navigeret rTMS og hviletilstand funktionel MR (rs-fMRI) for at kortlægge iboende funktionel forbindelse (baseline, 2 uger og 8 uger efter behandling) Et anatomisk datasæt i hele hjernen er erhvervet med T1-vægtet sekvens (gentagelsestid(TR)/ekkotid(TE): 7,6/3,5ms, synsfelt 230 mm, 250 sammenhængende skiver, 0,6 mm tykkelse, rekonstruktionsmatrix 224 x 224) til voxel-baseret morfometri (VBM) analyse og funktionel til anatomisk billedsamregistrering.

En funktionel MRI i hviletilstand vil blive taget i enten seks (fase I) eller tolv minutter (fase II). Emner vil blive instrueret med skriftlige signaler projiceret (i 5 sekunder) på skærmen for at forblive afslappede og se på fikseringskorset. Stimuli projiceres på en tv-skærm udstyret med MRI-kompatibelt Esys (Invivo) system. Personer ser skærmen gennem spejlbriller. De funktionelle scanninger erhverves på en 3.0-T helkropsscanner (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Holland) ved hjælp af PRESTO (principper for ekkoskift med et observationstog) sekvens (TR28ms, TE 12ms, flip-vinkel 7° . Pladetykkelse 125 mm, 230 mm synsfelt, datamatrix 80 x 51 x 25) med en nominel opløsning i planet på 2,8 x 2,8 mm og en tidsmæssig opløsning på 2,7 sek/scan. Skiver vil blive vippet omkring 30º med uret langs AC-PC-planet for at opnå bedre signal i den orbitofrontale cortex.

Alle de funktionelle og anatomiske MR-data overføres til en offline arbejdsstation til billedanalyse. MR-data vil blive forbehandlet ved hjælp af standardpipelinen i CONN-værktøjskassen v18.b11, som er en open source MATLAB (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) og SPM-baseret (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) software på tværs af platforme1. Forbehandlingstrinnene omfattede realignment og unwarping, temporal skivetidskorrektion, funktionel outlier-detektion (ART-baseret identifikation af outlier-scanninger), segmentering, normalisering og udjævning (8 mm Gauss-kerne). Den bedste måde at fornægte fMRI-data i hviletilstand er i øjeblikket stadig et kontroversielt emne12. Derfor komponentbaseret støjkorrektion med og uden global signalregression11,13. vil blive anvendt. Til dæmpning af støj med komponentbaseret støjkorrektion blev en principiel komponentanalyse brugt til at identificere tidsseriedata fra støjregionerne, inklusive hvidt stof og cerebrospinalvæske. Signifikante hovedkomponenter introduceres derefter som kovariater i den generelle lineære model som et estimat af det fysiologiske støjsignalrum. Regressorer: hvidt stof (10 dimensioner), cerebrospinalvæske (5 dimensioner), realignment-parametre (6 dimensioner), skrubning (61 dimensioner). Yderligere et standard tidsmæssigt båndpasfilter (.008-.09 Hz) og afskrækkende. For global signalregression blev den samme procedure udført, men en yderligere regressor af det globale signal (1 dimension) blev tilføjet. Korrelationskoefficienterne på emneniveau for regionerne af interesse og frøkort blev konverteret til normalfordelte Fisher-transformerede Z-score for at overholde antagelserne om generaliserede lineære modeller. Disse forbindelsesværdier og statistiske frøkort blev efterfølgende brugt til analyserne på andet niveau for at undersøge gruppeforskelle (responders versus non-responders) og udføre korrelationsanalyser for at undersøge, om enten forbehandlingsforbindelse eller ændring i funktionel forbindelse er forbundet med TMS-behandlingsrespons.

B2) Offline hviletilstand FNIRS (baseline og serielle mål) I en delprøve af forsøgspersoner, der accepterer ekstra hjernekortlægningssessioner, vil offline hviletilstand FNIRS-foranstaltninger blive taget i forbehandlingsfasen (inden for 7-10 dage før første rTMS-session ), uge ​​2 og uge 4 i løbet af rTMS-behandling, 2 uger og 8 uger efter behandling.

FNIRS-målingerne vil blive taget i et specialiseret laboratorium beliggende i Center for Kognitions- og Hjernestudier, Institut for Psykologi på CUHK (Sino Building of Chung Chi College), som er tæt på University MTR-station og inden for samme faciliteter som CU Klinisk Psykologisk Afdeling.

Alle forsøgspersoner vil blive instrueret i at holde sig stille med lukkede øjne, slappe af i sindet og forblive ubevægelige i to blokke af 15-minutters hviletilstandssession (i alt 30 minutter). Målkortlægningsområderne er bilaterale frontoparietale områder for deres roller i standardtilstandsnetværk (DMN). Optiske signaler vil blive optaget på et to-bølgelængde (690 og 830 nm, 110MHz) frekvensdomæneoximeter (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA).

Offlinetilstand er valgt i denne undersøgelse, da klinisk anvendelighed er vores største bekymring. Samtidig FNIRS-rTMS er teoretisk muligt, men opsætningen vil øge sessionstiden betydeligt, hvilket kompromitterer tolerabiliteten af ​​rTMS-session og sandsynlig overholdelse. Bortset fra tidligere undersøgelser har vist, at FNIRS-signalændringerne er bæredygtige og kan påvises med offline-foranstaltninger efter TMS.

FNIRS er målt med kildefibre, der udsender lys ved de to forskellige bølgelængder, der er co-lokaliseret som et par, hvilket giver anledning til 24 kildeplaceringer. Fotoner, der spredes gennem hovedet, opsamles af 16 detektorfiberbundter forbundet til fotomultiplikatorrør (PMT'er). Disse kilder og detektorer holdes på deltagernes hovedbund med et stift specialfremstillet hovedmonteringssystem (montage).

Kilder og detektorer er arrangeret i grupper af to parallelle rækker (1,7 cm til 2,5 cm fra hinanden) for at skabe overlappende lyskanaler for at øge den rumlige opløsning og signal-til-støj-forhold.

Kilde-detektor placering i hvert af de fire kortlægningsområder (venstre og højre frontal, venstre og højre parietal) er valgt. Efter montagen er placeret, digitaliseres koordinater på 230 punkter på hovedbunden, inklusive placeringen af ​​kilde-detektor-par og tre referencepunkter (nasion, venstre og højre præ-aurikulære punkter), ved hjælp af ASA 4.5-software (ANT, Holland) i i forbindelse med et infrarødt kamera og 3-dimensionelt digitaliseringssystem (Visor, ANT BV, 1 mm rumlig opløsning). Disse punkter bruges til beregning af den nøjagtige kilde-detektorafstand til dataanalyse og, endnu vigtigere, til samregistrering af funktionelle optiske data med hver deltagers strukturelle MRI.

De individuelt samregistrerede data bliver derefter Talairach-transformeret for at tillade sammenligning på tværs af emner. ISS Imagent-kontrolboksen er forbundet til en computer, der styrer og registrerer intensiteten af ​​udsendte og optagede signaler. Samplingshastigheden brugt i denne undersøgelse er 19,5 Hz, hvilket giver anledning til et samplingsinterval på 51,3 ms. I løbet af dette interval bliver lyskilder tidsmultiplekset for at tillade, at forskellige kilder kan skelnes fra hinanden. Lysintensitet og faseforsinkelsesdata beregnes og gemmes i ASCII-format i computeren under optagelsen. I lighed med fMRI-analyser genereres forudsagte tidsserier ved at konvolvere den hæmodynamiske responsfunktion (SPM 8) med impulsfunktionen for hver hændelse, dvs. fra begyndelsen til offset af et sekvensforsøg.

Den pulskorrigerede båndpasfiltrerede oxy-hæmoglobinkoncentrationsændring fra hver kanal korreleres derefter med den forudsagte tidsserie for gentagne og tilfældige forhold separat for hver optageblok og hver deltager. Beta-vægten for hver tilstand estimeres, Fisher-transformeret og gennemsnittet over hver optageblok for hver deltager i hver session. De gennemsnitlige data analyseres ved hjælp af Opt-3 til generering af statistiske kort. I Opt-3D er det optiske signal, i dette tilfælde hæmoglobinkoncentrationsændring, for en given voxel defineret som middelværdien af ​​de kanaler, der overlapper ved den pågældende voxel. Kanaler med kilde-detektor afstande kortere end 20 mm og længere end 60 mm er udelukket fra statistisk kortanalyse, da lysvejen ville være for kort til at have nået den kortikale overflade eller for lang til at have nok lys, der når detektoren, hhv. Kanaler vil blive fjernet, hvis standardafvigelsen af ​​faseforsinkelsesdataene er større end 230 picosekunder (dvs. kanalen er meget støjende).

C) Neuronavigeret rTMS protokol rTMS behandlingssuite og personale: Behandlingsfaciliteterne er baseret i Chen Wai Wai Vivien Foundation Therapeutic Physical Mental Exercise Centre, som er et CU klinisk og forskningscenter sponsoreret af private fonde, hvor de læger, der leverer behandlingen (PI) og co-PI) serverer på stedet. Behandlingscentret er udstyret med genoplivningsfaciliteter. Fuldtids forskningspersonale og fysioterapeuter er tilgængelige til at håndtere medicinske og adfærdsmæssige nødsituationer.

Stimulatoropsætning: Neuro-navigeret højfrekvent rTMS over et specifikt område på venstre DLPFC (mellem BA9 og BA46, krydset mellem midterste og forreste to tredjedele af den midterste frontale gyrus) vil blive leveret ved hjælp af Magstim Super Rapid2 (fase I) eller Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulator (Fase II), der begge genererer kortvarige bifasiske pulser. En spole på otte tal vil blive holdt på plads med et specialfremstillet stativ, der tangerer hovedbunden, med håndtaget pegende tilbage og væk fra midterlinjen i 45 grader. Den hvilende motoriske tærskel bestemmes af det motoriske fremkaldte potentiale eller den visuelle standardmetode (alt efter hvad der afslørede den laveste motoriske tærskel).

Stimuleringsparametre Fase I: 10 hertz, 120 % motorisk tærskel, tredive tog på 5 sekunder med 25 sekunder mellem togene, 1500 pulser om dagen leveret 5 dage om ugen, i alt 30000 pulser over 4 uger.

Stimuleringsparametre Fase II: triplet 50 hertz, gentaget ved 5 hertz, 120 % motorisk tærskel, 20 tog på 2 sekunder med 8 sekunder mellem tog, 600 pulser om dagen leveret 5 dage om ugen, i alt 12000 pulser over 4 uger.

Stimuleringslokalisering: DLPFC-koordinaterne for stimulationsmålstedet bestemmes individuelt for hver deltager ved hjælp af en strukturel T1-vægtet MR-scanning. Dette område er defineret omkring krydset mellem Brodmann område 9 og 46. For at samregistrere scanningen med patientens hoved, blev der brugt avancerede stereotaktiske teknikker indbygget i Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Canada) til fase I af undersøgelsen og Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Holland) til fase II af undersøgelsen. .

iv. Klinisk opfølgning og resultatvurderinger Alle deltagere bliver evalueret af en forskningspsykiater, som er blindet over for deltagernes funktionelle forbindelseskort og andre potentielle kliniske forudsigere for respons målt ved baseline. Opfølgende vurderinger er planlagt i slutningen af ​​uge 2, uge ​​4, uge ​​6, uge ​​8 og uge 12.

Primære udfaldsmål er den procentvise ændring i symptomscore på MADRS og CGI i uge 4, uge ​​6, uge ​​8 og uge 12 sammenlignet med baseline. Sekundære resultatmål inkluderer score på GAF, BDI og RRS.

Klinisk respons er defineret som CGI=2 og 50 % reduktion af MADRS-score fra baseline, henholdsvis ved udgangen af ​​seks uger og tolv uger.

Kriterier for klinisk remission er MADRS <7 og CGI på 1, henholdsvis ved udgangen af ​​seks uger og tolv uger.

v. Håndtering af dekompenserede mentale tilstande, alvorlige somatiske reaktioner på rTMS og frafald Forskningspsykiatere (PI og co-I) er ansvarlige for påvisning af højrisiko mentale tilstande (fremkomst af psykotiske symptomer, katatonisk tilstand, selvmordstanker , og para-selvmordstilstand) ved de regelmæssige opfølgende vurderinger. Fysiske bivirkninger vil blive kontrolleret ved hver opfølgning og vurderet ud fra sværhedsgraden. I tider med opstået risikofyldt mental tilstand og uønskede somatiske reaktioner, vil forskningspsykiaterne arbejde sammen med deltageren og om nødvendigt de behandlende psykiatere om de nødvendige psykiatriske og medicinske styringsplaner. Alle uønskede virkninger vil blive rapporteret til "alvorlige bivirkninger overvågning underkomité" under den lokale etiske komité. Alle frafaldsdeltagere vil blive vurderet telefonisk efterfulgt af klinikbaserede interviews for at udarbejde plejeplanen som angivet klinisk. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil forsøgspersonerne modtage den generiske psykiatriske service, som de oprindeligt har ret til. Forskerholdet vil sikre, at der bliver arrangeret problemfri efterbehandling for alle deltagere.

vi. Prøvestørrelsesestimation Prøvestørrelsesestimeringen er baseret på parameterestimatet, der adresserer hovedformålet. I vores undersøgelse er det den forventede Pearson-korrelationskoefficient mellem funktionel tilslutning af ROI'erne og kvantitativt mål for klinisk effekt (procentvis fald i MADRS-score). I Fox et al's undersøgelse (2012)14 er korrelationskoefficienten -0,355 (p<0,05 en-halede). Ifølge Friedmans partielle potenstabel er den nødvendige stikprøvestørrelse mindst 58 ved alfa=0,8 og Pearson r=0,35. Under hensyntagen til frafaldsraten på 20 % rapporteret i den aktive rTMS-gruppe i et tidligere randomiseret kontrolleret forsøg, der sammenligner effektiviteten af ​​neuro-navigeret rTMS og konventionel målretningsprotokol, er den nødvendige stikprøvestørrelse, der er tilstrækkeligt drevet til at undersøge hovedformålet. justeret til 128.

vii. Dataanalyser Intention-to-treat-analyse vil blive vedtaget med den sidste observation videreført for deltagere med mindst én post-baseline-observation. For at beskrive banen for klinisk respons i løbet af opfølgningen, vil overlevelsesanalyse blive brugt til at spore andelen af ​​henholdsvis respondere og remittere efter 2, 4, 6, 8, 10, 12 uger.

For at teste hovedmålene planlægger vi at udføre:

1. Gruppesammenligning af funktionel forbindelse mellem ROI'er mellem klinisk definerede respondere og ikke-respondere efter henholdsvis 4 uger, 6 uger og 12 uger. Vi antager, at anti-korrelation før behandling mellem venstre DLPFC-mål og subgenual cingulate er stærkere hos respondere end ikke-respondere på de respektive tidspunkter.
2. Gruppesammenligning af funktionel forbindelse mellem ROI'er hos klinisk definerede remittere og ikke-remittere efter henholdsvis 4 uger, 6 uger og 12 uger. Vi antager, at anti-korrelation mellem det venstre DLPFC-mål og subgenual cingulate er stærkere hos remittere end ikke-remittere på de respektive tidspunkter.
3. Korrelationsanalyser af den funktionelle forbindelse mellem ROI'er og procentvis fald i MADRS-score efter henholdsvis 4 uger, 6 uger og 12 uger sammenlignet med baseline. Vi antager et større procentvis fald i MADRS fra baseline-korrelater med større anti-korrelation mellem venstre DLPFC-mål og subgenual cingulate på de respektive tidspunkter.
4. multipel lineær regression af funktionel forbindelse mellem ROI'er på procentvis fald i MADRS-score fra baseline efter henholdsvis 4 uger, 6 uger og 12 uger i nærværelse af andre demografiske og kliniske baseline karakteristika. Vi antager et højere procentvis fald i MADRS fra baseline-korrelater med større anti-korrelation mellem venstre DLPFC-mål og subgenual cingulate på de respektive tidspunkter efter justering for baseline demografiske og kliniske karakteristika.
5. Korreler FNIRS-signaler i venstre DLPFC detekteret i uge 1 og 2 med depressive symptomscore (MADRS) i uge 6, 8 og 12 for at lede efter tidlige biomarkører for behandlingsrespons.
6. Gruppesammenligning af FNIRS-signaler i venstre DLPFC detekteret 7-10 dage før rTMS-behandling i klinisk definerede respondere og non-responders efter henholdsvis 6 uger og 12 uger.

Erklæring:

Forskningsprotokollen overholder fuldt ud Helsinki-erklæringen og retningslinjerne fra ICH-GCP.

Referencer:

1. Montgomery SA, Asberg M. En ny depressionsskala designet til at være følsom over for forandringer. British Journal of Psychiatry 1979; 134: 382-389.
2. Hamilton M. En vurderingsskala for depression. Tidsskrift for Neurologi, Neurokirurgi og Neuropsykiatri 1960; 2: 56-62.
3. Så E, Kam I, Leung CM, Chung D, Liu Z, Fong S. Det kinesisk-tosprogede SCID-I/P-projekt: trin 1 - pålidelighed for humørsygdomme og skizofreni. East Asian Archives of Psychiatry 2003; 13:7-18.
4. Wong HM, Chow LY. Borderline Personality Disorder Subscale (kinesisk version) af det strukturerede kliniske interview for DSM-IV Axis II personlighedsforstyrrelser: en valideringsundersøgelse i kantonesisk-talende Hongkong-kinesisk. East Asian Archives of Psychiatry 2011;21:52-57.
5. Ballenger JC. Kliniske retningslinjer for etablering af remission hos patienter med depression og angst. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60: 29-34.
6. Beck A, Steer R, Brown G. RCMAR måleværktøjer Beck Depression Inventory - 2. udgave (BDI-II). The Psychological Corporation, San Antonio 1996.
7. Wu PC, Chang L. Psykometriske egenskaber af den kinesiske version af Beck Depression Inventory-II ved hjælp af Rasch-modellen. Måling & Evaluering i Rådgivning & Udvikling 2008; 41:13-31.
8. Trull T, Geary D. Sammenligning af de store fem faktorstrukturer på tværs af prøver af kinesiske og amerikanske voksne. Journal of Personality Assessment 1997; 69: 324-341.
9. Lo C SL, Ho SMY, Hollon SD. Effekterne af drøvtygning og negative kognitive stilarter på depression: en mediationsanalyse. Adfærdsforskning og terapi 2008; 487-495.
10. Robinson LA, Alloy LB. Negative kognitive stilarter og stress-reaktiv drøvtygning interagerer for at forudsige depression: en prospektiv undersøgelse. Kognitiv terapi og forskning 2003; 27: 275-292.
11. Whitfield-Gabrieli S, Nieto-Castanon A. Conn: En funktionel forbindelsesværktøjskasse til korrelerede og anti-relaterede hjernenetværk. Brain Connect. 2012; 2: 125-141.

12 Murphy K, Fox MD. Mod en konsensus vedrørende global signalregression for hviletilstand funktionel konnektivitet MRI. Neuroimage 2017; 154: 169-173.

13) Behzadi Y, Restom K, Liau J, Liu TTA. Komponentbaseret støjkorrektionsmetode (CompCor) til BOLD og perfusionsbaseret fMRI. Neuroimage 2007; 37: 90-101.

14) Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. Effekten af ​​transkranielle magnetiske stimulationsmål for depression er relateret til iboende funktionel forbindelse med det subgenuale cingulate. Biologisk Psykiatri 2012; 72: 595-603.