Траектории реакции rTMS при депрессии

План исследования и методология

я. Отбор участников. Участники будут направлены психиатрами из специализированных амбулаторных клиник, базирующихся в региональных больницах Восточного кластера Новых Территорий при Управлении больниц Гонконга. Письменные информированные согласия будут получены от всех участников в соответствии с Хельсинкской декларацией.

II. Оценка перед лечением A) Базовая клиническая оценка На исходном уровне (до лечения) ассистент-исследователь отмечает возраст субъектов, уровень образования, рукоять. Психиатр-исследователь проведет MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4, чтобы установить текущий/пожизненный психиатрический диагноз по осям I и II и оценку общей оценки функционирования, возраст на момент начала БДР и количество больших депрессивных эпизодов. , количество неэффективных антидепрессантов, текущий жизненный стрессор (ы) и воспринимаемая тяжесть по визуальной аналоговой шкале от 0 до 10, а также клиническая шкала общих впечатлений (CGI). Инвентаризация II 6, подтвержденная на местном китайском диалекте 7; 2) пятифакторный опросник NEO из 60 пунктов, который измеряет пять личностных черт по невротизму, экстраверсии, открытости новому опыту, доброжелательности и добросовестности;8 Вопросник по пунктам, состоящий из двух различных факторов, касающихся размышлений и размышлений9. Опубликованные данные предполагают, что руминация может положительно коррелировать с продолжительностью депрессивного эпизода и предсказывать начало депрессивного эпизода10.

B1) Структурная магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга для нейронавигационной rTMS и функциональная МРТ в состоянии покоя (rs-fMRI) для картирования внутренней функциональной связи (исходный уровень, через 2 недели и 8 недель после лечения) Полный набор анатомических данных головного мозга полученный с помощью T1-взвешенной последовательности (время повторения (TR)/время эха (TE): 7,6/3,5 мс, поле зрения 230 мм, 250 смежных срезов, толщина 0,6 мм, матрица реконструкции 224 x 224) для анализа морфометрии на основе вокселей (VBM) и функциональной совместной регистрации анатомических изображений.

Функциональная МРТ в состоянии покоя будет проводиться в течение шести (фаза I) или двенадцати минут (фаза II). Субъекты будут проинструктированы письменными сигналами, проецируемыми (в течение 5 секунд) на экран, чтобы они оставались расслабленными и смотрели на фиксирующее перекрестие. Стимулы проецируются на ТВ-монитор, оснащенный МРТ-совместимой системой Esys (Invivo). Испытуемые смотрят на экран через зеркальные очки. Функциональные сканы получают на сканере всего тела 3,0 Тл (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Нидерланды) с использованием последовательности PRESTO (принципы смещения эха с последовательностью наблюдений) (TR28 мс, TE 12 мс, угол поворота 7°). . Толщина плиты 125 мм, поле зрения 230 мм, матрица данных 80 x 51 x 25) с номинальным разрешением в плоскости 2,8 x 2,8 мм и временным разрешением 2,7 с/скан. Срезы будут наклонены примерно на 30º по часовой стрелке вдоль плоскости AC-PC, чтобы получить лучший сигнал в орбитофронтальной коре.

Все функциональные и анатомические данные МРТ передаются на автономную рабочую станцию ​​для анализа изображений. Данные МРТ будут предварительно обработаны с использованием конвейера по умолчанию набора инструментов CONN v18.b11, который представляет собой MATLAB с открытым исходным кодом (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) и основан на SPM (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion). ucl.ac.uk/spm/) кроссплатформенное программное обеспечение1. Этапы предварительной обработки включали повторное выравнивание и восстановление искажений, коррекцию времени временного среза, обнаружение функциональных выбросов (идентификация сканов выбросов на основе ART), сегментацию, нормализацию и сглаживание (ядро Гаусса 8 мм). Лучший способ шумоподавления данных фМРТ в состоянии покоя в настоящее время все еще остается спорным вопросом12. Таким образом, компонентная коррекция шума с глобальной регрессией сигнала и без нее11,13. будет применяться. Для шумоподавления с коррекцией шума на основе компонентов был использован анализ основных компонентов для идентификации данных временных рядов из шумовых областей, включая белое вещество и спинномозговую жидкость. Значимые главные компоненты затем вводятся как ковариаты в общую линейную модель в качестве оценки пространства сигналов физиологического шума. Регрессоры: белое вещество (10 измерений), спинномозговая жидкость (5 измерений), параметры перестройки (6 измерений), скрабирование (61 измерение). Кроме того, временной полосовой фильтр по умолчанию (.008-.09 Гц) и удаление тренда. Для регрессии глобального сигнала была выполнена та же процедура, но был добавлен дополнительный регрессор глобального сигнала (1 измерение). Коэффициенты корреляции на уровне субъекта для областей интереса и начальных карт были преобразованы в нормально распределенные Z-показатели, преобразованные Фишером, чтобы соответствовать предположениям обобщенных линейных моделей. Эти значения связности и статистические начальные карты впоследствии использовались для анализа второго уровня для изучения групповых различий (респондеры по сравнению с нереспондерами) и проведения корреляционного анализа для изучения того, связана ли связность до лечения или изменение функциональной связности с реакцией на лечение ТМС.

B2) FNIRS в состоянии покоя в автономном режиме (базовые и серийные измерения) В подвыборке субъектов, которые согласны на дополнительные сеансы картирования мозга, измерения FNIRS в автономном состоянии будут проводиться на этапе до лечения (в течение 7–10 дней до первого сеанса rTMS). ), 2-я и 4-я неделя лечения рТМС, 2 недели и 8 недель после лечения.

Измерения FNIRS будут проводиться в специализированной лаборатории, расположенной в Центре познания и исследований мозга факультета психологии CUHK (китайское здание колледжа Чунг Чи), который находится в непосредственной близости от станции метро University и находится в тех же помещениях, что и центр. Кафедра клинической психологии КУ.

Все субъекты будут проинструктированы оставаться неподвижными с закрытыми глазами, расслабить свой разум и оставаться неподвижными в течение двух блоков 15-минутного сеанса состояния покоя (всего 30 минут). Целевыми областями картирования являются двусторонние лобно-теменные области для их ролей в сети режима по умолчанию (DMN). Оптические сигналы будут записываться на двухволновом (690 и 830 нм, 110 МГц) частотном оксиметре (Imagent, ISS Inc., Шампейн, Иллинойс, США).

В этом исследовании выбран автономный режим, поскольку клиническая применимость является нашей главной заботой. Теоретически возможна одновременная FNIRS-rTMS, но такая установка существенно увеличит время сеанса, что поставит под угрозу переносимость сеанса rTMS и вероятное соблюдение режима лечения. Кроме того, предыдущие исследования показали, что изменения сигнала FNIRS устойчивы и обнаруживаются с помощью автономных измерений после ТМС.

FNIRS измеряются с помощью исходных волокон, излучающих свет на двух разных длинах волн, которые совместно локализованы как пара, что дает 24 местоположения источника. Фотоны, которые рассеиваются через голову, собираются 16 пучками детекторных волокон, соединенными с фотоумножителями (ФЭУ). Эти источники и детекторы удерживаются на скальпе участников с помощью жесткой специальной системы крепления головы (монтаж).

Источники и детекторы располагаются группами в два параллельных ряда (на расстоянии 1,7–2,5 см друг от друга) для создания перекрывающихся световых каналов с целью увеличения пространственного разрешения и отношения сигнал/шум.

Размещение детектора источника в каждой из четырех областей картирования (левая и правая лобная, левая и правая теменная) выбраны. После позиционирования монтажа координаты 230 точек на скальпе, включая расположение пар источник-детектор и трех реперных точек (назион, левая и правая преаурикулярные точки), оцифровываются с помощью программного обеспечения ASA 4.5 (ANT, Нидерланды) в в сочетании с инфракрасной камерой и системой трехмерной оцифровки (Visor, ANT BV, пространственное разрешение 1 мм). Эти точки используются для расчета точного расстояния источник-детектор для анализа данных и, что более важно, для совместной регистрации функциональных оптических данных со структурной МРТ каждого участника.

Индивидуально совместно зарегистрированные данные затем преобразуются Талайрахом, чтобы можно было сравнивать между субъектами. Блок управления ISS Imagent подключен к компьютеру, который контролирует и записывает интенсивность излучаемых и регистрируемых сигналов. Частота дискретизации, используемая в этом исследовании, составляет 19,5 Гц, что дает интервал дискретизации 51,3 мс. В течение этого интервала источники света мультиплексируются по времени, чтобы можно было отличить разные источники друг от друга. Данные интенсивности света и фазовой задержки вычисляются и сохраняются в формате ASCII на компьютере во время записи. Подобно анализу фМРТ, прогнозируемые временные ряды генерируются путем свертки функции гемодинамического ответа (SPM 8) с импульсной функцией для каждого события, т. е. от начала до завершения одного испытания последовательности.

Затем изменение концентрации оксигемоглобина, отфильтрованного с помощью полосовой фильтрации, с поправкой на импульс от каждого канала коррелируется с прогнозируемым временным рядом для повторяющихся и случайных условий отдельно для каждого блока записи и каждого участника. Бета-вес для каждого условия оценивается, преобразуется Фишером и усредняется по каждому блоку записи для каждого участника в каждом сеансе. Усредненные данные анализируются с помощью Opt-3 для построения статистических карт. В Opt-3D оптический сигнал, в данном случае изменение концентрации гемоглобина, для данного вокселя определяется как среднее значение каналов, которые перекрываются в этом конкретном вокселе. Каналы с расстоянием от источника до детектора менее 20 мм и более 60 мм исключаются из анализа статистической карты, поскольку путь света будет слишком коротким, чтобы достичь поверхности коры, или слишком длинным, чтобы достаточно света достигло детектора, соответственно. Каналы будут удалены, если стандартное отклонение данных фазовой задержки превышает 230 пикосекунд (т. е. канал чрезмерно зашумлен).

C) Нейронавигационный протокол рТМС Лечебный комплекс и персонал рТМС: лечебные учреждения расположены в Центре терапевтических физических и умственных упражнений Фонда Чен Вай Вай Вивьен, который является клиническим и исследовательским центром CU, спонсируемым частными фондами, где врачи проводят лечение (PI и co-PI) обслуживают на месте. Лечебный центр оснащен реанимационным оборудованием. Штатный исследовательский персонал и физиотерапевты готовы справиться с неотложными медицинскими и поведенческими проблемами.

Настройка стимулятора: высокочастотная рТМС с нейронавигацией в определенной области левой ДЛПФК (между BA9 и BA46, соединение средней и передней двух третей средней лобной извилины) будет проводиться с использованием Magstim Super Rapid2 (фаза I). или Нейрософт Нейро-МС/Д Усовершенствованный терапевтический транскраниальный магнитный стимулятор (фаза II), которые генерируют короткие двухфазные импульсы. Катушка в форме восьмерки будет удерживаться на месте с помощью изготовленной на заказ подставки, касательной к коже головы, с ручкой, направленной назад и в сторону от средней линии под углом 45 градусов. Моторный порог в покое будет определяться вызванным моторным потенциалом или стандартным визуальным методом (в зависимости от того, какой из них выявил самый низкий двигательный порог).

Параметры стимуляции Фаза I: 10 Гц, 120% двигательный порог, тридцать серий по 5 секунд с 25 секундами между сериями, 1500 импульсов в день, доставляемых 5 дней в неделю, всего 30000 импульсов в течение 4 недель.

Параметры стимуляции Фаза II: триплет 50 Гц, повторяющийся с частотой 5 Гц, 120% двигательный порог, двадцать серий по 2 секунды с 8 секундами между сериями, 600 импульсов в день, доставляемых 5 дней в неделю, всего 12000 импульсов за 4 недели.

Локализация стимуляции: Координаты DLPFC целевого участка стимуляции определяются индивидуально для каждого участника с использованием структурного Т1-взвешенного МРТ. Эта область определяется на пересечении зон Бродмана 9 и 46. Для совместной регистрации сканирования с головой пациента использовались передовые стереотаксические методы, встроенные в Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Канада) для фазы I исследования и Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Нидерланды) для фазы II исследования. .

IV. Клиническое наблюдение и оценка результатов. Всех участников оценивает психиатр-исследователь, который не знает карт функциональной связи участников и других потенциальных клинических предикторов ответа, измеренных на исходном уровне. Последующие оценки назначаются в конце 2-й, 4-й, 6-й, 8-й и 12-й недель.

Основными показателями исхода являются процентное изменение баллов симптомов по шкалам MADRS и CGI на 4-й, 6-й, 8-й и 12-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Вторичные показатели результатов включают баллы по GAF, BDI и RRS.

Клинический ответ определяется как CGI=2 и снижение балла MADRS на 50% по сравнению с исходным уровнем, соответственно, в конце шести недель и двенадцати недель.

Клиническими критериями ремиссии являются MADRS <7 и CGI 1, соответственно, в конце шести недель и двенадцати недель.

v. Ведение декомпенсированных психических состояний, серьезных побочных соматических реакций на рТМС и выбывания. Психиатры-исследователи (PI и co-I) несут ответственность за выявление психических состояний высокого риска (появление психотических симптомов, кататоническое состояние, суицидальные мысли). и парасуицидальное состояние) при регулярных контрольных осмотрах. Физические побочные эффекты будут проверяться при каждом последующем наблюдении и оцениваться по степени тяжести. Во время возникновения рискованного психического состояния и неблагоприятных соматических реакций психиатры-исследователи будут работать совместно с участником и, при необходимости, с лечащими психиатрами над необходимыми психиатрическими и медицинскими планами лечения. Обо всех побочных эффектах будет сообщено в «подкомитет по мониторингу серьезных побочных эффектов» при местном комитете по этике. Все выбывшие участники будут оценены по телефону, после чего будут проведены собеседования в клинике для разработки плана ухода в соответствии с клиническими показаниями. В конце исследования испытуемые получат стандартную психиатрическую помощь, на которую они изначально имели право. Исследовательская группа позаботится о том, чтобы для всех участников был организован беспрепятственный последующий уход.

ви. Оценка размера выборки Оценка размера выборки основана на оценке параметра, которая направлена ​​на достижение основной цели. В нашем исследовании это ожидаемый коэффициент корреляции Пирсона между функциональной связностью ROI и количественным показателем клинической эффективности (процентное снижение балла MADRS). В исследовании Fox et al. (2012)14 коэффициент корреляции составляет -0,355 (p<0,05). однохвостый). Согласно таблице частичной мощности Фридмана, требуемый размер выборки составляет не менее 58 при альфа = 0,8 и r Пирсона = 0,35. Принимая во внимание показатель отсева в 20%, зарегистрированный в группе активной рТМС в предыдущем рандомизированном контролируемом исследовании, сравнивающем эффективность нейронавигационной рТМС и обычного таргетного протокола, требуемый размер выборки, достаточно мощный для изучения основной цели, составляет скорректировано до 128.

vii. Анализ данных Анализ намерения лечить будет принят с переносом последнего наблюдения для участников, по крайней мере с одним наблюдением после исходного уровня. Чтобы описать траекторию клинического ответа в ходе последующего наблюдения, будет использоваться анализ выживаемости для отслеживания доли ответивших и ремиттеров соответственно через 2, 4, 6, 8, 10, 12 недель.

Для проверки основных задач мы планируем выполнить:

1. Групповое сравнение функциональной связи между ROI между клинически определенными ответившими и не ответившими на лечение через 4 недели, 6 недель и 12 недель соответственно. Мы предполагаем, что до лечения антикорреляция между левой мишенью DLPFC и субгенуальной поясной извилиной сильнее у респондеров, чем у нереспондеров в соответствующие моменты времени.
2. Групповое сравнение функциональной связи между ROI у пациентов с клинической ремиссией и без ремиссии через 4 недели, 6 недель и 12 недель соответственно. Мы предполагаем, что до лечения антикорреляция между левой мишенью DLPFC и субгенуальной поясной извилиной сильнее у ремиттеров, чем у неремиттеров в соответствующие моменты времени.
3. Корреляционный анализ функциональной связи между ROI и процентным снижением показателей MADRS через 4 недели, 6 недель и 12 недель по сравнению с исходным уровнем соответственно. Мы предполагаем, что большее процентное снижение MADRS по сравнению с исходным уровнем коррелирует с большей антикорреляцией между левой мишенью DLPFC и субгенуальной поясной извилиной в соответствующие моменты времени.
4. множественная линейная регрессия функциональной связи между ROI по процентному снижению балла MADRS от исходного уровня через 4 недели, 6 недель и 12 недель соответственно при наличии других исходных демографических и клинических характеристик. Мы предполагаем, что более высокое процентное снижение MADRS по сравнению с исходным уровнем коррелирует с большей антикорреляцией между левой мишенью DLPFC и субгенуальной поясной извилиной в соответствующие моменты времени после поправки на исходные демографические и клинические характеристики.
5. Сопоставьте сигналы FNIRS в левой DLPFC, обнаруженные на 1 и 2 неделе, с оценками симптомов депрессии (MADRS) на 6, 8 и 12 неделе, чтобы найти ранние биомаркеры ответа на лечение.
6. Групповое сравнение сигналов FNIRS в левых DLPFC, обнаруженных за 7-10 дней до лечения rTMS у клинически определенных ответивших и не ответивших на 6 недель и 12 недель, соответственно.

Декларация:

Протокол исследования полностью соответствует Хельсинкской декларации и рекомендациям ICH-GCP.

Использованная литература:

1. Монтгомери С.А., Асберг М. Новая шкала депрессии, разработанная с учетом чувствительности к изменениям. Британский журнал психиатрии, 1979 г.; 134: 382-389.
2. Гамильтон М. Шкала оценки депрессии. Журнал неврологии, нейрохирургии и нейропсихиатрии 1960; 2: 56-62.
3. So E, Kam I, Leung CM, Chung D, Liu Z, Fong S. Китайско-двуязычный проект SCID-I/P: этап 1 — надежность при расстройствах настроения и шизофрении. Восточноазиатский архив психиатрии, 2003 г.; 13:7-18.
4. Вонг Х.М., Чоу Л.И. Подшкала пограничного расстройства личности (китайская версия) структурированного клинического интервью для расстройств личности оси II DSM-IV: контрольное исследование на гонконгском китайце, говорящем на кантонском диалекте. Восточноазиатские архивы психиатрии 2011; 21: 52–57.
5. Балленджер Дж. Клинические рекомендации по установлению ремиссии у пациентов с депрессией и тревогой. Журнал клинической психиатрии 1999; 60: 29-34.
6. Бек А., Стир Р., Браун Г. Инструменты измерения RCMAR Инвентаризация депрессии Бека - 2-е издание (BDI-II). Психологическая корпорация, Сан-Антонио, 1996.
7. Ву ПК, Чанг Л. Психометрические свойства китайской версии опросника депрессии Бека-II с использованием модели Раша. Измерение и оценка в консультировании и развитии 2008; 41:13-31.
8. Трулл Т., Гири Д. Сравнение факторных структур большой пятерки в выборках взрослых китайцев и американцев. Журнал оценки личности 1997; 69: 324-341.
9. Lo C SL, Ho SMY, Hollon SD. Влияние размышлений и негативных когнитивных стилей на депрессию: посреднический анализ. Поведенческие исследования и терапия 2008; 487-495.
10. Робинсон Л.А., Аллой Л.Б. Негативные когнитивные стили и стресс-реактивные размышления взаимодействуют, чтобы предсказать депрессию: проспективное исследование. Когнитивная терапия и исследования 2003; 27: 275-292.
11. Уитфилд-Габриэли С., Нието-Кастанон А. Конн: набор инструментов функциональной связи для коррелированных и антикоррелированных мозговых сетей. Мозговой контакт. 2012 г.; 2: 125-141.

12 Мерфи К., Фокс, доктор медицины. На пути к консенсусу относительно глобальной регрессии сигнала для МРТ функциональной связи в состоянии покоя. Нейроимидж 2017; 154: 169-173.

13) Бехзади Ю., Рестом К., Лиау Дж., Лю ТТА. Метод коррекции шума на основе компонентов (CompCor) для BOLD и фМРТ на основе перфузии. Нейроимидж 2007; 37: 90-101.

14) Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. Эффективность целей транскраниальной магнитной стимуляции при депрессии связана с внутренней функциональной связью с подкожной поясной извилиной. Биологическая психиатрия 2012; 72: 595-603.