Trajectoires de réponse SMTr dans la dépression

Plan de recherche et méthodologie

je. Les participants à l'échantillonnage seront référés par des psychiatres de cliniques externes spécialisées basées dans les hôpitaux régionaux du New Territories East Cluster sous l'autorité hospitalière de Hong Kong. Des consentements éclairés écrits seront obtenus de tous les participants conformément à la Déclaration d'Helsinki.

ii. Évaluation avant le traitement A) Évaluation clinique de base Au départ (avant le traitement), l'âge des sujets, le niveau d'éducation, la latéralité seront notés par l'assistant de recherche. Un psychiatre de recherche administrera MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I / II 3-4 pour déterminer le diagnostic psychiatrique actuel / à vie des axes I et II et le score sur l'évaluation globale du fonctionnement, l'âge au début du TDM et le nombre d'épisodes dépressifs majeurs , le nombre d'antidépresseurs ayant échoué, le(s) stresseur(s) actuel(s) de la vie et la gravité perçue sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10, et l'échelle clinique d'impression globale (CGI).5 Les sujets sont invités à remplir des questionnaires auto-administrés, y compris 1) Beck Inventaire II 6 validé en dialecte chinois local 7 ; 2) un inventaire à cinq facteurs NEO de 60 items qui mesure cinq traits de personnalité sur le névrosisme, l'extraversion, l'ouverture à l'expérience, l'amabilité et la conscience8 ; 3) la sous-échelle de réponse ruminative (version chinoise) (RRS) du questionnaire sur le style de réponse, un questionnaire d'item composé de deux facteurs distincts sur la couvaison et la réflexion.9 Les données publiées suggèrent que la rumination peut être corrélée positivement avec la durée de l'épisode dépressif et prédire le début de l'épisode dépressif10.

B1) Imagerie par résonance magnétique structurelle (IRM) du cerveau pour la rTMS à navigation neuronale et l'IRM fonctionnelle à l'état de repos (rs-fMRI) pour cartographier la connectivité fonctionnelle intrinsèque (ligne de base, 2 semaines et 8 semaines après le traitement) Un ensemble de données anatomiques du cerveau entier est acquis avec séquence pondérée T1 (temps de répétition(TR)/temps d'écho(TE) : 7,6/3,5ms, champ de vision 230 mm, 250 tranches contiguës, épaisseur 0,6 mm, matrice de reconstruction 224 x 224) pour l'analyse de la morphométrie à base de voxels (VBM) et le co-enregistrement fonctionnel à l'image anatomique.

Une IRM fonctionnelle à l'état de repos sera prise pendant six (phase I) ou douze minutes (phase II). Les sujets recevront des instructions écrites projetées (pendant 5 secondes) sur l'écran pour rester détendus et regarder le réticule de fixation. Les stimuli sont projetés sur un écran TV équipé du système Esys (Invivo) compatible IRM. Les sujets regardent l'écran à travers des lunettes miroir. Les scans fonctionnels sont acquis sur un scanner corps entier 3.0-T (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Pays-Bas) en utilisant la séquence PRESTO (principes de décalage d'écho avec un train d'observation) (TR28ms, TE 12ms, angle de bascule 7° . Épaisseur de dalle 125 mm, champ de vision de 230 mm, matrice de données 80 x 51 x 25) avec une résolution nominale dans le plan de 2,8 x 2,8 mm et une résolution temporelle de 2,7 s/scan. Les tranches seront inclinées d'environ 30º dans le sens des aiguilles d'une montre le long du plan AC-PC pour obtenir un meilleur signal dans le cortex orbitofrontal.

Toutes les données IRM fonctionnelles et anatomiques sont transférées vers un poste de travail hors ligne pour analyse d'image. Les données IRM seront prétraitées à l'aide du pipeline par défaut de la boîte à outils CONN v18.b11, qui est un MATLAB open-source (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) et basé sur SPM (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) logiciel multiplateforme1. Les étapes de prétraitement comprenaient le réalignement et le redressement, la correction temporelle de la tranche temporelle, la détection des valeurs aberrantes fonctionnelles (identification basée sur l'ART des analyses aberrantes), la segmentation, la normalisation et le lissage (noyau gaussien de 8 mm). La meilleure façon de débruiter les données d'IRMf à l'état de repos est actuellement encore un sujet controversé12. Par conséquent, correction du bruit basée sur les composants avec et sans régression globale du signal11,13. sera appliqué. Pour le débruitage avec correction du bruit basée sur les composants, une analyse en composantes principales a été utilisée pour identifier les données de séries chronologiques des régions de bruit, y compris la matière blanche et le liquide céphalo-rachidien. Des composantes principales significatives sont ensuite introduites comme covariables dans le modèle linéaire général comme une estimation de l'espace du signal de bruit physiologique. Régresseurs : substance blanche (10 dimensions), liquide céphalo-rachidien (5 dimensions), paramètres de réalignement (6 dimensions), scrubbing (61 dimensions). De plus, un filtre passe-bande temporel par défaut (.008-.09 Hz) et la suppression des tendances. Pour la régression du signal global, la même procédure a été effectuée, mais un régresseur supplémentaire du signal global (1 dimension) a été ajouté. Les coefficients de corrélation au niveau du sujet des régions d'intérêt et des cartes de semences ont été convertis en scores Z transformés par Fisher distribués normalement pour se conformer aux hypothèses des modèles linéaires généralisés. Ces valeurs de connectivité et ces cartes de semences statistiques ont ensuite été utilisées pour les analyses de deuxième niveau afin d'examiner les différences entre les groupes (répondants par rapport aux non-répondants) et d'effectuer des analyses corrélationnelles pour déterminer si la connectivité avant le traitement ou le changement de connectivité fonctionnelle est associé à la réponse au traitement TMS.

B2) État de repos hors ligne FNIRS (mesures de base et en série) Dans un sous-échantillon de sujets qui acceptent des séances de cartographie cérébrale supplémentaires, des mesures FNIRS de l'état de repos hors ligne seront prises en phase de prétraitement (dans les 7 à 10 jours avant la première session de SMTr ), semaine 2 et semaine 4 au cours du traitement SMTr, 2 semaines et 8 semaines après le traitement.

Les mesures FNIRS seront prises dans un laboratoire spécialisé situé dans le Centre d'études sur la cognition et le cerveau, Département de psychologie du CUHK (Bâtiment sino du Collège Chung Chi), qui se trouve à proximité de la station MTR universitaire et à l'intérieur du même équipement que le Département de psychologie clinique de l'UC.

Tous les sujets recevront l'instruction de rester immobiles les yeux fermés, de détendre leur esprit et de rester immobiles pendant deux blocs de 15 minutes de session d'état de repos (totalisant 30 minutes). Les zones de cartographie ciblées sont des zones fronto-pariétales bilatérales pour leurs rôles dans le réseau en mode par défaut (DMN). Les signaux optiques seront enregistrés sur un oxymètre à domaine fréquentiel à deux longueurs d'onde (690 et 830 nm, 110 MHz) (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA).

Le mode hors ligne a été choisi dans cette étude car l'applicabilité clinique est notre principale préoccupation. La FNIRS-rTMS simultanée est théoriquement possible, mais la configuration augmentera considérablement le temps de session, compromettant la tolérabilité de la session rTMS et la conformité probable. De plus, des études antérieures ont montré que les changements de signal FNIRS sont durables et détectables avec des mesures hors ligne après TMS.

Les FNIRS sont mesurés avec des fibres sources émettant de la lumière aux deux longueurs d'onde différentes qui sont co-localisées comme une paire, donnant lieu à 24 emplacements sources. Les photons qui se diffusent à travers la tête sont collectés par 16 faisceaux de fibres détecteurs connectés à des tubes photomultiplicateurs (PMT). Ces sources et détecteurs sont maintenus sur le cuir chevelu des participants avec un système de fixation rigide sur mesure (montage).

Les sources et les détecteurs sont disposés en groupes de deux rangées parallèles (1,7 cm à 2,5 cm l'une de l'autre) pour créer des canaux lumineux superposés afin d'augmenter la résolution spatiale et le rapport signal sur bruit.

Le placement du détecteur source dans chacune des quatre zones de cartographie (frontal gauche et droit, pariétal gauche et droit) est opté. Une fois le montage positionné, les coordonnées de 230 points sur le cuir chevelu, y compris les emplacements des paires source-détecteur et trois points repères (nasion, points pré-auriculaires gauche et droit), sont numérisées à l'aide du logiciel ASA 4.5 (ANT, Pays-Bas) dans avec une caméra infrarouge et un système de numérisation tridimensionnelle (Visor, ANT BV, résolution spatiale 1mm). Ces points sont utilisés pour le calcul de la distance exacte source-détecteur pour l'analyse des données et, plus important encore, pour le co-enregistrement des données optiques fonctionnelles avec l'IRM structurelle de chaque participant.

Les données co-enregistrées individuellement sont ensuite transformées de Talairach pour permettre une comparaison entre les sujets. Le boîtier de contrôle ISS Imagent est relié à un ordinateur qui contrôle et enregistre l'intensité des signaux émis et enregistrés. Le taux d'échantillonnage utilisé dans cette étude est de 19,5 Hz, donnant lieu à un intervalle d'échantillonnage de 51,3 ms. Pendant cet intervalle, les sources lumineuses sont multiplexées dans le temps pour permettre de distinguer différentes sources les unes des autres. Les données d'intensité lumineuse et de retard de phase sont calculées et stockées au format ASCII dans l'ordinateur pendant l'enregistrement. Semblables aux analyses d'IRMf, les séries chronologiques prédites sont générées en faisant convoluer la fonction de réponse hémodynamique (SPM 8) avec la fonction d'impulsion pour chaque événement, c'est-à-dire du début au décalage d'un essai de séquence.

Le changement de concentration d'oxyhémoglobine filtré par passe-bande corrigé par impulsion de chaque canal est ensuite corrélé avec la série temporelle prédite pour des conditions répétées et aléatoires séparément pour chaque bloc d'enregistrement et chaque participant. Le poids bêta pour chaque condition est estimé, transformé par Fisher et moyenné sur chaque bloc d'enregistrement pour chaque participant à chaque session. Les données moyennées sont analysées à l'aide d'Opt-3 pour la génération de cartes statistiques. Dans Opt-3D, le signal optique, dans ce cas, le changement de concentration d'hémoglobine, pour un voxel donné est défini comme la valeur moyenne des canaux qui se chevauchent au niveau de ce voxel particulier. Les canaux avec des distances source-détecteur inférieures à 20 mm et supérieures à 60 mm sont exclus de l'analyse de la carte statistique car le trajet lumineux serait trop court pour avoir atteint la surface corticale ou trop long pour que suffisamment de lumière atteigne le détecteur, respectivement. Les canaux seront supprimés si l'écart type des données de retard de phase est supérieur à 230 picosecondes (c'est-à-dire que le canal est excessivement bruyant).

C) Suite de traitement et personnel de la SMTr avec protocole de neuro-navigation SMTr : les installations de traitement sont basées au centre d'exercice physique mental thérapeutique de la Fondation Chen Wai Wai Vivien, qui est un centre clinique et de recherche de l'UC parrainé par des fonds privés où les médecins dispensant le traitement (PI et co-PI) servent sur place. Le centre de traitement est équipé d'installations de réanimation. Le personnel de recherche à temps plein et les physiothérapeutes sont disponibles pour gérer les urgences médicales et comportementales.

Configuration du stimulateur : la SMTr haute fréquence à navigation neuronale sur une zone spécifique du DLPFC gauche (entre BA9 et BA46, jonction des deux tiers moyen et antérieur du gyrus frontal moyen) sera fournie à l'aide de Magstim Super Rapid2 (Phase I) ou Stimulateur magnétique transcrânien thérapeutique avancé Neurosoft Neuro-MS/D (Phase II) qui génèrent tous deux des impulsions biphasiques de courte durée. Une bobine en forme de huit sera maintenue en place avec un support sur mesure tangentiel au cuir chevelu avec la poignée pointant vers l'arrière et loin de la ligne médiane à 45 degrés. Le seuil moteur au repos sera déterminé par le potentiel évoqué moteur ou la méthode visuelle standard (selon celle qui a révélé le seuil moteur le plus bas).

Paramètres de stimulation Phase I : 10 hertz, seuil moteur 120 %, trente trains de 5 secondes avec 25 secondes entre les trains, 1500 impulsions par jour délivrées 5 jours par semaine, totalisant 30000 impulsions sur 4 semaines.

Paramètres de stimulation Phase II : triplet 50 hertz, répété à 5 hertz, seuil moteur 120 %, vingt trains de 2 secondes avec 8 secondes entre les trains, 600 impulsions par jour délivrées 5 jours par semaine, totalisant 12000 impulsions sur 4 semaines.

Localisation de la stimulation : les coordonnées DLPFC du site cible de la stimulation sont déterminées individuellement pour chaque participant à l'aide d'une IRM structurelle pondérée en T1. Cette zone est définie autour de la jonction des zones Brodmann 9 et 46. Pour co-enregistrer le scan avec la tête du patient, des techniques stéréotaxiques avancées intégrées dans Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Canada) pour la phase I de l'étude et le Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Pays-Bas) pour la phase II de l'étude ont été utilisées. .

iv. Suivi clinique et évaluations des résultats Tous les participants sont évalués par un psychiatre chercheur qui ne connaît pas les cartes de connectivité fonctionnelle des participants et d'autres prédicteurs cliniques potentiels de la réponse mesurée au départ. Des évaluations de suivi sont prévues à la fin de la semaine 2, de la semaine 4, de la semaine 6, de la semaine 8 et de la semaine 12.

Les principaux critères de jugement sont la variation en pourcentage des scores de symptômes sur MADRS et CGI à la semaine 4, à la semaine 6, à la semaine 8 et à la semaine 12 par rapport au départ. Les critères de jugement secondaires comprennent les scores sur GAF, BDI et RRS.

La réponse clinique est définie comme CGI = 2 et une réduction de 50 % du score MADRS par rapport au départ, respectivement au bout de six semaines et de douze semaines.

Les critères de rémission clinique sont MADRS <7 et CGI de 1, respectivement au bout de six semaines et de douze semaines.

v. Prise en charge des états mentaux décompensés, des réactions somatiques indésirables graves à la SMTr et des abandons Les psychiatres chercheurs (PI et co-I) sont chargés de la détection des états mentaux à haut risque (apparition de symptômes psychotiques, état catatonique, idées suicidaires , et état para-suicidaire) lors des évaluations de suivi régulières. Les effets indésirables physiques seront vérifiés à chaque suivi et évalués sur la gravité. En période d'état mental à risque émergent et de réactions somatiques indésirables, les psychiatres de recherche travailleront en collaboration avec le participant et, si nécessaire, les psychiatres traitants sur les plans de gestion psychiatrique et médicale nécessaires. Tous les effets indésirables seront signalés au "sous-comité de surveillance des effets indésirables graves" relevant du comité d'éthique local. Tous les participants qui abandonnent seront évalués par téléphone, suivis d'entretiens en clinique pour élaborer le plan de soins tel qu'indiqué cliniquement. À la fin de l'étude, les sujets recevront le service psychiatrique générique auquel ils ont initialement droit. L'équipe de recherche veillera à ce qu'un suivi continu soit organisé pour tous les participants.

vi. Estimation de la taille de l'échantillon L'estimation de la taille de l'échantillon est basée sur l'estimation des paramètres qui répondent à l'objectif principal. Dans notre étude, il s'agit du coefficient de corrélation de Pearson attendu entre la connectivité fonctionnelle des ROI et la mesure quantitative de l'efficacité clinique (pourcentage de baisse du score MADRS). Dans l'étude de Fox et al (2012)14, le coefficient de corrélation est de -0,355 (p<0,05 unilatéral). Selon le tableau de puissance partielle de Friedman, la taille d'échantillon requise est d'au moins 58 à alpha = 0,8 et Pearson r = 0,35. Compte tenu du taux d'abandon de 20 % signalé dans le groupe de SMTr active d'un essai contrôlé randomisé antérieur comparant l'efficacité de la SMTr par neuronavigation et du protocole de ciblage conventionnel, la taille d'échantillon requise suffisamment puissante pour examiner l'objectif principal est ajusté à 128.

vii. Analyses des données L'analyse en intention de traiter sera adoptée avec la dernière observation reportée pour les participants ayant au moins une observation post-baseline. Pour décrire la trajectoire de la réponse clinique au cours du suivi, une analyse de survie sera utilisée pour suivre les proportions de répondeurs et de réémetteurs respectivement à 2, 4, 6, 8, 10, 12 semaines.

Pour tester les principaux objectifs, nous prévoyons de réaliser :

1. Comparaison de groupe de la connectivité fonctionnelle entre les ROI entre les répondeurs et les non-répondeurs cliniquement définis à 4 semaines, 6 semaines et 12 semaines, respectivement. Nous émettons l'hypothèse que l'anti-corrélation pré-traitement entre la cible DLPFC gauche et le cingulaire sous-génal est plus forte chez les répondeurs que chez les non-répondeurs aux moments respectifs.
2. Comparaison de groupe de la connectivité fonctionnelle entre les ROI chez les réémetteurs et les non-réémetteurs cliniquement définis à 4 semaines, 6 semaines et 12 semaines, respectivement. Nous émettons l'hypothèse que l'anti-corrélation pré-traitement entre la cible DLPFC gauche et le cingulaire sous-génal est plus forte chez les réémetteurs que les non-réémetteurs aux moments respectifs.
3. Analyses des corrélations de la connectivité fonctionnelle entre les retours sur investissement et le pourcentage de baisse des scores MADRS à 4 semaines, 6 semaines et 12 semaines par rapport au départ, respectivement. Nous émettons l'hypothèse d'une baisse en pourcentage plus importante du MADRS par rapport à la ligne de base en corrélation avec une plus grande anti-corrélation entre la cible DLPFC gauche et le cingulaire sous-génal, aux points de temps respectifs.
4. régression linéaire multiple de la connectivité fonctionnelle entre les ROI sur la baisse en pourcentage du score MADRS par rapport au départ à 4 semaines, 6 semaines et 12 semaines respectivement, en présence d'autres caractéristiques démographiques et cliniques initiales. Nous émettons l'hypothèse qu'une baisse en pourcentage plus élevée du MADRS par rapport à la ligne de base est corrélée à une plus grande anti-corrélation entre la cible DLPFC gauche et le cingulaire sous-génal, aux points de temps respectifs après ajustement pour les caractéristiques démographiques et cliniques de base.
5. Corréler les signaux FNIRS dans le DLPFC gauche détectés aux semaines 1 et 2 avec les scores de symptômes dépressifs (MADRS) aux semaines 6, 8 et 12 afin de rechercher des biomarqueurs précoces pour la réponse au traitement.
6. Comparaison de groupe des signaux FNIRS dans le DLPFC gauche détecté 7 à 10 jours avant le traitement par SMTr chez les répondeurs et les non-répondeurs cliniquement définis à 6 semaines et 12 semaines, respectivement.

Déclaration:

Le protocole de recherche est entièrement conforme à la Déclaration d'Helsinki et aux directives de l'ICH-GCP.

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