rTMS-Reaktionsverläufe bei Depressionen

Forschungsplan und Methodik

ich. Stichprobenteilnehmer werden von Psychiatern aus spezialisierten ambulanten Kliniken in den regionalen Krankenhäusern des New Territories East Cluster unter der Hospital Authority of Hong Kong überwiesen. Von allen Teilnehmern werden gemäß der Deklaration von Helsinki schriftliche Einverständniserklärungen eingeholt.

ii. Beurteilung vor der Behandlung A) Klinische Ausgangsbeurteilung Zu Beginn (vor der Behandlung) werden das Alter, das Bildungsniveau und die Händigkeit der Probanden vom Forschungsassistenten notiert. Ein Forschungspsychiater verabreicht MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4, um die aktuelle/lebenslange psychiatrische Diagnose der Achsen I und II und die Bewertung der globalen Funktionsbewertung, des Alters bei Beginn der MDD und der Anzahl der schweren depressiven Episoden zu ermitteln , Anzahl erfolgloser Antidepressiva, aktueller(r) Lebensstressor(en) und der wahrgenommene Schweregrad auf einer visuellen Analogskala von 0-10 und klinischer globaler Eindrucksskala (CGI).5 Die Probanden werden gebeten, selbst auszufüllende Fragebögen einschließlich 1) Beck-Depression Inventar II 6, das im lokalen chinesischen Dialekt validiert wurde 7; 2) ein NEO-Fünf-Faktoren-Inventar mit 60 Punkten, das fünf Persönlichkeitsmerkmale zu Neurotizismus, Extraversion, Offenheit für Erfahrungen, Verträglichkeit und Gewissenhaftigkeit misst; Item-Fragebogen bestehend aus zwei unterschiedlichen Faktoren zum Grübeln und Nachdenken.9 Veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass Grübeln positiv mit der Dauer einer depressiven Episode korreliert sein kann und den Beginn einer depressiven Episode vorhersagt10.

B1) Strukturelle Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns für neuronavigierte rTMS und funktionelle MRT im Ruhezustand (rs-fMRI) zur Kartierung der intrinsischen funktionellen Konnektivität (Basislinie, 2 Wochen und 8 Wochen nach der Behandlung) Ein anatomischer Datensatz des gesamten Gehirns ist erfasst mit T1-gewichteter Sequenz (Wiederholzeit (TR)/Echozeit (TE): 7,6/3,5 ms, Sichtfeld 230 mm, 250 zusammenhängende Schichten, 0,6 mm Dicke, Rekonstruktionsmatrix 224 x 224) für Voxel-basierte Morphometrie (VBM)-Analyse und Koregistrierung von funktionellen und anatomischen Bildern.

Ein funktionelles Ruhezustands-MRT wird entweder sechs (Phase I) oder zwölf Minuten (Phase II) dauern. Die Probanden werden mit schriftlichen Hinweisen, die (für 5 Sekunden) auf den Bildschirm projiziert werden, angewiesen, entspannt zu bleiben und auf das Fadenkreuz der Fixierung zu schauen. Stimuli werden auf einen TV-Monitor projiziert, der mit einem MRI-kompatiblen Esys (Invivo)-System ausgestattet ist. Die Probanden betrachten den Bildschirm durch eine Spiegelbrille. Die funktionellen Scans werden auf einem 3,0-T-Ganzkörperscanner (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Niederlande) unter Verwendung der PRESTO-Sequenz (Prinzipien der Echoverschiebung mit einem Beobachtungszug) (TR28ms, TE 12ms, Flipwinkel 7°) erfasst . Plattendicke 125 mm, Sichtfeld 230 mm, Datenmatrix 80 x 51 x 25) mit einer nominalen Auflösung in der Ebene von 2,8 x 2,8 mm und einer zeitlichen Auflösung von 2,7 s/Scan. Die Schnitte werden entlang der AC-PC-Ebene um etwa 30º im Uhrzeigersinn geneigt, um ein besseres Signal im orbitofrontalen Kortex zu erhalten.

Alle funktionellen und anatomischen MRT-Daten werden zur Bildanalyse an eine Offline-Workstation übertragen. MRT-Daten werden unter Verwendung der Standardpipeline der CONN-Toolbox v18.b11 vorverarbeitet, die ein Open-Source-MATLAB (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) und SPM-basiert ist (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) plattformübergreifende Software1. Die Vorverarbeitungsschritte umfassten Neuausrichtung und Entzerrung, zeitliche Schichtzeitkorrektur, funktionelle Ausreißererkennung (ART-basierte Identifizierung von Ausreißerscans), Segmentierung, Normalisierung und Glättung (8-mm-Gauß-Kernel). Der beste Weg, fMRT-Daten im Ruhezustand zu entrauschen, ist derzeit noch ein kontroverses Thema12. Daher komponentenbasierte Rauschkorrektur mit und ohne globale Signalregression11,13. Wird angewendet werden. Für die Entrauschung mit komponentenbasierter Rauschkorrektur wurde eine Hauptkomponentenanalyse verwendet, um die Zeitreihendaten aus den Rauschregionen zu identifizieren, einschließlich weißer Substanz und Cerebrospinalflüssigkeit. Signifikante Hauptkomponenten werden dann als Kovariaten in das allgemeine lineare Modell als Schätzung des physiologischen Rauschsignalraums eingeführt. Regressoren: weiße Substanz (10 Dimensionen), Liquor cerebrospinalis (5 Dimensionen), Neuausrichtungsparameter (6 Dimensionen), Schrubben (61 Dimensionen). Außerdem ist ein voreingestellter zeitlicher Bandpassfilter (.008-.09 Hz) und Trendbeseitigung. Für die globale Signalregression wurde das gleiche Verfahren durchgeführt, aber ein zusätzlicher Regressor des globalen Signals (1 Dimension) wurde hinzugefügt. Die Korrelationskoeffizienten auf Subjektebene der interessierenden Regionen und Seedmaps wurden in normalverteilte Fisher-transformierte Z-Scores umgewandelt, um den Annahmen verallgemeinerter linearer Modelle zu entsprechen. Diese Konnektivitätswerte und statistischen Seedmaps wurden anschließend für die Analysen der zweiten Ebene verwendet, um Gruppenunterschiede (Responder versus Nonresponder) zu untersuchen und Korrelationsanalysen durchzuführen, um zu untersuchen, ob entweder die Konnektivität vor der Behandlung oder eine Änderung der funktionellen Konnektivität mit dem Ansprechen auf die TMS-Behandlung assoziiert ist.

B2) FNIRS im Offline-Ruhezustand (Grundlinien- und Serienmessungen) Bei einer Teilstichprobe von Probanden, die zusätzlichen Brain-Mapping-Sitzungen zustimmen, werden in der Vorbehandlungsphase (innerhalb von 7-10 Tagen vor der ersten rTMS-Sitzung) FNIRS-Messungen im Offline-Ruhezustand durchgeführt ), Woche 2 und Woche 4 im Verlauf der rTMS-Behandlung, 2 Wochen und 8 Wochen nach der Behandlung.

Die FNIRS-Messungen werden in einem spezialisierten Labor im Zentrum für Kognitions- und Gehirnstudien, Abteilung für Psychologie des CUHK (Sino-Gebäude des Chung Chi College) durchgeführt, das sich in unmittelbarer Nähe der MTR-Station der Universität und in derselben Einrichtung wie das befindet CU Abteilung für Klinische Psychologie.

Alle Probanden werden angewiesen, mit geschlossenen Augen ruhig zu bleiben, ihren Geist zu entspannen und zwei Blöcke von 15-minütigen Sitzungen im Ruhezustand (insgesamt 30 Minuten) bewegungslos zu bleiben. Die Zielkartierungsbereiche sind bilaterale fronto-parietale Bereiche für ihre Rollen im Default Mode Network (DMN). Optische Signale werden auf einem Frequenzbereichs-Oximeter mit zwei Wellenlängen (690 und 830 nm, 110 MHz) (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA) aufgezeichnet.

In dieser Studie wird der Offline-Modus gewählt, da die klinische Anwendbarkeit unser Hauptanliegen ist. Eine gleichzeitige FNIRS-rTMS ist theoretisch möglich, aber die Einrichtung verlängert die Sitzungszeit erheblich, was die Verträglichkeit der rTMS-Sitzung und die wahrscheinliche Compliance beeinträchtigt. Abgesehen davon haben frühere Studien gezeigt, dass die FNIRS-Signaländerungen nachhaltig und mit Offline-Maßnahmen nach TMS nachweisbar sind.

Die FNIRS werden mit Quellenfasern gemessen, die Licht bei zwei verschiedenen Wellenlängen emittieren, die als Paar kolokalisiert sind, was zu 24 Quellenstellen führt. Photonen, die durch den Kopf gestreut werden, werden von 16 Detektorfaserbündeln gesammelt, die mit Photomultiplier-Röhren (PMTs) verbunden sind. Diese Quellen und Detektoren werden mit einem starren, maßgeschneiderten Kopfhalterungssystem (Montage) auf der Kopfhaut der Teilnehmer gehalten.

Quellen und Detektoren sind in Gruppen von zwei parallelen Reihen (1,7 cm bis 2,5 cm voneinander entfernt) angeordnet, um überlappende Lichtkanäle zu erzeugen, um die räumliche Auflösung und das Signal-Rausch-Verhältnis zu erhöhen.

Die Platzierung des Quellendetektors in jedem der vier Abbildungsbereiche (links und rechts frontal, links und rechts parietal) wird ausgewählt. Nachdem die Montage positioniert ist, werden die Koordinaten von 230 Punkten auf der Kopfhaut, einschließlich der Positionen von Quelle-Detektor-Paaren und drei Bezugspunkten (Nasion, linker und rechter präaurikulärer Punkt), unter Verwendung von ASA 4.5-Software (ANT, Niederlande) in digitalisiert Verbindung mit einer Infrarotkamera und einem 3-dimensionalen Digitalisierungssystem (Visor, ANT BV, 1 mm Ortsauflösung). Diese Punkte werden zur Berechnung des genauen Abstands zwischen Quelle und Detektor für die Datenanalyse und, was noch wichtiger ist, für die Koregistrierung funktioneller optischer Daten mit der strukturellen MRT jedes Teilnehmers verwendet.

Die einzeln koregistrierten Daten werden dann Talairach-transformiert, um einen Vergleich zwischen den Probanden zu ermöglichen. Die ISS Imagent-Steuerbox ist mit einem Computer verbunden, der die Intensität der emittierten und aufgezeichneten Signale steuert und aufzeichnet. Die in dieser Studie verwendete Abtastrate beträgt 19,5 Hz, was zu einem Abtastintervall von 51,3 ms führt. Während dieses Intervalls werden Lichtquellen zeitlich gemultiplext, um zu ermöglichen, dass verschiedene Quellen voneinander unterschieden werden können. Lichtintensitäts- und Phasenverzögerungsdaten werden berechnet und während der Aufzeichnung im ASCII-Format im Computer gespeichert. Ähnlich wie bei fMRI-Analysen werden vorhergesagte Zeitreihen generiert, indem die hämodynamische Reaktionsfunktion (SPM 8) mit der Impulsfunktion für jedes Ereignis gefaltet wird, d. h. vom Beginn bis zum Ende eines Sequenzversuchs.

Die pulskorrigierte bandpassgefilterte Oxy-Hämoglobin-Konzentrationsänderung von jedem Kanal wird dann mit der vorhergesagten Zeitreihe für wiederholte und zufällige Bedingungen getrennt für jeden Aufzeichnungsblock und jeden Teilnehmer korreliert. Das Beta-Gewicht für jede Bedingung wird geschätzt, Fisher-transformiert und über jeden Aufzeichnungsblock für jeden Teilnehmer in jeder Sitzung gemittelt. Die gemittelten Daten werden mit Opt-3 zur Erstellung statistischer Karten analysiert. In Opt-3D wird das optische Signal, in diesem Fall die Änderung der Hämoglobinkonzentration, für ein bestimmtes Voxel als Mittelwert der Kanäle definiert, die sich an diesem bestimmten Voxel überlappen. Kanäle mit Quellen-Detektor-Abständen von weniger als 20 mm und mehr als 60 mm werden von der statistischen Kartenanalyse ausgeschlossen, da der Lichtweg zu kurz wäre, um die kortikale Oberfläche zu erreichen, bzw. zu lang, um genug Licht zum Detektor zu bringen. Kanäle werden entfernt, wenn die Standardabweichung der Phasenverzögerungsdaten größer als 230 Pikosekunden ist (d. h. der Kanal übermäßig verrauscht ist).

C) Neuronavigiertes rTMS-Protokoll rTMS-Behandlungssuite und Personal: Die Behandlungseinrichtungen befinden sich im Therapeutic Physical Mental Exercise Center der Chen Wai Wai Vivien Foundation, einem klinischen und Forschungszentrum der CU, das von privaten Geldern finanziert wird und in dem die behandelnden Ärzte (PI und Co-PI) dienen vor Ort. Das Behandlungszentrum ist mit Wiederbelebungseinrichtungen ausgestattet. Vollzeit-Forschungspersonal und Physiotherapeuten stehen für medizinische und verhaltensbedingte Notfälle zur Verfügung.

Stimulatoraufbau: Neuronavigierte Hochfrequenz-rTMS über einem bestimmten Bereich am linken DLPFC (zwischen BA9 und BA46, Verbindung der mittleren und vorderen zwei Drittel des mittleren Frontalgyrus) wird mit Magstim Super Rapid2 (Phase I) bereitgestellt. oder Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulator (Phase II), die beide kurze zweiphasige Impulse erzeugen. Eine Spule in Form einer Acht wird mit einem speziell angefertigten Ständer tangential zur Kopfhaut gehalten, wobei der Griff nach hinten und in einem Winkel von 45 Grad von der Mittellinie weg zeigt. Die motorische Ruheschwelle wird anhand des motorisch evozierten Potentials oder der visuellen Standardmethode bestimmt (je nachdem, was die niedrigste motorische Schwelle ergab).

Stimulationsparameter Phase I: 10 Hertz, 120 % motorische Schwelle, 30 Züge von 5 Sekunden mit 25 Sekunden zwischen den Zügen, 1500 Impulse pro Tag, abgegeben an 5 Tagen pro Woche, insgesamt 30000 Impulse über 4 Wochen.

Stimulationsparameter Phase II: Triplett 50 Hertz, wiederholt bei 5 Hertz, 120 % motorische Schwelle, zwanzig Züge von 2 Sekunden mit 8 Sekunden zwischen den Zügen, 600 Impulse pro Tag, abgegeben an 5 Tagen pro Woche, insgesamt 12000 Impulse über 4 Wochen.

Stimulationslokalisation: Die DLPFC-Koordinaten des Stimulationszielorts werden individuell für jeden Teilnehmer mit einem strukturellen T1-gewichteten MRT-Scan bestimmt. Dieses Gebiet wird um die Kreuzung von Brodmann-Gebiet 9 und 46 herum definiert. Zur Koregistrierung des Scans mit dem Kopf des Patienten wurden fortschrittliche stereotaktische Techniken verwendet, die in Phase I der Studie in Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Kanada) und in Phase II der Studie in den Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Niederlande) integriert waren .

iv. Klinische Nachsorge und Ergebnisbewertungen Alle Teilnehmer werden von einem Forschungspsychiater bewertet, der gegenüber den funktionellen Konnektivitätskarten der Teilnehmer und anderen potenziellen klinischen Prädiktoren des Ansprechens, die zu Studienbeginn gemessen wurden, verblindet ist. Nachuntersuchungen sind am Ende von Woche 2, Woche 4, Woche 6, Woche 8 und Woche 12 geplant.

Primäre Endpunkte sind die prozentuale Veränderung der Symptomwerte bei MADRS und CGI in Woche 4, Woche 6, Woche 8 und Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert. Sekundäre Ergebnismaße umfassen Scores zu GAF, BDI und RRS.

Klinisches Ansprechen ist definiert als CGI = 2 und 50 % Reduktion des MADRS-Scores gegenüber dem Ausgangswert, jeweils am Ende von sechs Wochen und zwölf Wochen.

Klinische Remissionskriterien sind MADRS < 7 und CGI von 1, jeweils am Ende von sechs Wochen und zwölf Wochen.

v. Management von dekompensierten psychischen Zuständen, schwerwiegenden unerwünschten somatischen Reaktionen auf rTMS und Drop-outs Die Forschungspsychiater (PI und Co-I) sind für die Erkennung von psychischen Zuständen mit hohem Risiko (Auftreten psychotischer Symptome, katatonischer Zustand, Suizidgedanken) verantwortlich und Para-Suizid-Zustand) bei den regelmäßigen Nachuntersuchungen. Körperliche Nebenwirkungen werden bei jeder Nachsorge überprüft und nach Schweregrad bewertet. In Zeiten aufkommender riskanter psychischer Zustände und unerwünschter somatischer Reaktionen arbeiten die Forschungspsychiater gemeinsam mit dem Teilnehmer und gegebenenfalls den behandelnden Psychiatern an den erforderlichen psychiatrischen und medizinischen Managementplänen. Alle Nebenwirkungen werden dem „Unterausschuss zur Überwachung schwerwiegender Nebenwirkungen“ der örtlichen Ethikkommission gemeldet. Alle Drop-out-Teilnehmer werden telefonisch beurteilt, gefolgt von klinischen Interviews, um den Behandlungsplan wie klinisch angezeigt auszuarbeiten. Am Ende der Studie erhalten die Probanden den allgemeinen psychiatrischen Dienst, auf den sie ursprünglich Anspruch hatten. Das Forschungsteam sorgt für eine reibungslose Nachbetreuung aller Teilnehmer.

vi. Schätzung des Stichprobenumfangs Die Schätzung des Stichprobenumfangs basiert auf der Parameterschätzung, die das Hauptziel adressiert. In unserer Studie ist es der erwartete Pearson-Korrelationskoeffizient zwischen der funktionellen Konnektivität der ROIs und dem quantitativen Maß der klinischen Wirksamkeit (prozentualer Rückgang des MADRS-Scores). In der Studie von Fox et al. (2012)14 beträgt der Korrelationskoeffizient -0,355 (p<0,05 einseitig). Gemäß Friedmans Teilleistungstabelle beträgt die erforderliche Stichprobengröße mindestens 58 bei Alpha = 0,8 und Pearson r = 0,35. Unter Berücksichtigung der Abbruchrate von 20 %, die in der aktiven rTMS-Gruppe einer früheren randomisierten kontrollierten Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von neuronavigierter rTMS und herkömmlichem Targeting-Protokoll berichtet wurde, ist die erforderliche Stichprobengröße ausreichend stark, um das Hauptziel zu untersuchen auf 128 angepasst.

vii. Datenanalysen Die Intention-to-treat-Analyse wird übernommen, wobei die letzte Beobachtung für Teilnehmer mit mindestens einer Beobachtung nach der Baseline vorgetragen wird. Um den Verlauf des klinischen Ansprechens im Verlauf der Nachsorge zu beschreiben, wird eine Überlebensanalyse verwendet, um die Anteile der Responder bzw. Remitter nach 2, 4, 6, 8, 10, 12 Wochen zu verfolgen.

Um die Hauptziele zu testen, planen wir Folgendes durchzuführen:

1. Gruppenvergleich der funktionellen Konnektivität zwischen ROIs zwischen klinisch definierten Respondern und Non-Respondern nach 4 Wochen, 6 Wochen bzw. 12 Wochen. Wir nehmen an, dass die Antikorrelation vor der Behandlung zwischen dem linken DLPFC-Ziel und dem subgenualen Cingulum zu den jeweiligen Zeitpunkten bei Respondern stärker ist als bei Non-Respondern.
2. Gruppenvergleich der funktionellen Konnektivität zwischen ROIs bei klinisch definierten Remittern und Non-Remittern nach 4 Wochen, 6 Wochen bzw. 12 Wochen. Wir nehmen an, dass die Antikorrelation vor der Behandlung zwischen dem linken DLPFC-Ziel und dem subgenualen Cingulum zu den jeweiligen Zeitpunkten bei Remittern stärker ist als bei Non-Remittern.
3. Korrelationsanalysen der funktionellen Konnektivität zwischen ROIs und prozentualem Rückgang der MADRS-Scores nach 4 Wochen, 6 Wochen bzw. 12 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Wir nehmen an, dass ein größerer prozentualer Rückgang des MADRS von den Ausgangswerten mit einer größeren Antikorrelation zwischen dem linken DLPFC-Ziel und dem subgenualen Cingulum zu den jeweiligen Zeitpunkten korreliert.
4. multiple lineare Regression der funktionellen Konnektivität zwischen ROIs bei prozentualem Abfall des MADRS-Scores vom Ausgangswert nach 4 Wochen, 6 Wochen bzw. 12 Wochen, bei Vorliegen anderer demografischer und klinischer Merkmale des Ausgangswertes. Wir nehmen die Hypothese auf, dass ein höherer prozentualer Abfall von MADRS von den Basislinien mit einer größeren Antikorrelation zwischen dem linken DLPFC-Ziel und dem subgenualen Cingulum zu den jeweiligen Zeitpunkten nach Anpassung an die demografischen und klinischen Merkmale der Basislinie korreliert.
5. Korrelieren Sie FNIRS-Signale im linken DLPFC, die in Woche 1 und 2 entdeckt wurden, mit depressiven Symptom-Scores (MADRS) in Woche 6, 8 und 12, um nach frühen Biomarkern für das Ansprechen auf die Behandlung zu suchen.
6. Gruppenvergleich der FNIRS-Signale im linken DLPFC, die 7–10 Tage vor der rTMS-Behandlung bei klinisch definierten Respondern und Non-Respondern nach 6 Wochen bzw. 12 Wochen nachgewiesen wurden.

Erklärung:

Das Forschungsprotokoll entspricht vollständig der Deklaration von Helsinki und den Richtlinien von ICH-GCP.

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