Trajetórias de resposta da rTMS na depressão

Plano de Pesquisa e Metodologia

eu. Amostragem Os participantes serão encaminhados por psiquiatras de clínicas ambulatoriais especializadas baseadas nos hospitais regionais de New Territories East Cluster sob a Autoridade Hospitalar de Hong Kong. Os consentimentos informados por escrito serão obtidos de todos os participantes de acordo com a Declaração de Helsinki.

ii. Avaliação pré-tratamento A) Avaliação clínica de base Na linha de base (antes do tratamento), a idade, o nível de escolaridade e a lateralidade dos participantes serão observados pelo assistente de pesquisa. Um psiquiatra de pesquisa administrará MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4 para verificar o diagnóstico psiquiátrico atual/de vida dos Eixos I e II e pontuar na Avaliação Global de Funcionamento, idade de início do TDM e número de episódios depressivos maiores , número de antidepressivos que falharam, estressor(es) da vida atual e a gravidade percebida em uma escala analógica visual de 0-10 e escala de impressão clínica global (CGI). Inventário II 6 validado no dialeto chinês local 7; 2) um inventário de cinco fatores NEO de 60 itens que mede cinco traços de personalidade em neuroticismo, extroversão, abertura à experiência, amabilidade e conscienciosidade;8 3) subescala de resposta ruminativa (versão chinesa) (RRS) do questionário de estilo de resposta, um questionário de 22 Questionário de item composto por dois fatores distintos sobre meditação e reflexão.9 Os dados publicados sugerem que a ruminação pode estar correlacionada positivamente com a duração do episódio depressivo e prever o início do episódio depressivo10.

B1) Imagem de ressonância magnética estrutural (MRI) do cérebro para rTMS neuronavegado e ressonância magnética funcional em estado de repouso (rs-fMRI) para mapear a conectividade funcional intrínseca (linha de base, 2 semanas e 8 semanas após o tratamento) Um conjunto de dados anatômicos do cérebro inteiro é adquirida com sequência ponderada em T1 (tempo de repetição(TR)/tempo de eco(TE): 7,6/3,5ms, campo de visão 230 mm, 250 cortes contíguos, espessura de 0,6 mm, matriz de reconstrução 224 x 224) para análise de morfometria baseada em voxel (VBM) e co-registro de imagem funcional para anatômica.

Uma ressonância magnética funcional em estado de repouso será realizada por seis (fase I) ou doze minutos (fase II). Os sujeitos serão instruídos com dicas escritas projetadas (por 5 segundos) na tela para ficar relaxado e olhar para a mira de fixação. Os estímulos são projetados em um monitor de TV equipado com sistema Esys (Invivo) compatível com MRI. Os sujeitos visualizam a tela através de óculos espelhados. As varreduras funcionais são adquiridas em um scanner de corpo inteiro 3.0-T (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Holanda) usando a sequência PRESTO (princípios de deslocamento de eco com um trem de observação) (TR28ms, TE 12ms, ângulo de rotação 7° . Espessura da placa de 125 mm, campo de visão de 230 mm, matriz de dados 80 x 51 x 25) com resolução nominal no plano de 2,8 x 2,8 mm e resolução temporal de 2,7 seg/varredura. As fatias serão inclinadas cerca de 30º no sentido horário ao longo do plano AC-PC para obter melhor sinal no córtex orbitofrontal.

Todos os dados de ressonância magnética funcional e anatômica são transferidos para uma estação de trabalho off-line para análise de imagem. Os dados de ressonância magnética serão pré-processados ​​usando o pipeline padrão da caixa de ferramentas CONN v18.b11, que é um MATLAB de código aberto (2019B, Mathworks, Natick, MA, EUA) e baseado em SPM (Mapeamento paramétrico estatístico, www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) software de plataforma cruzada1. As etapas de pré-processamento incluíram realinhamento e unwarping, correção de tempo de corte temporal, detecção de outlier funcional (identificação baseada em ART de varreduras de outlier), segmentação, normalização e suavização (kernel gaussiano de 8 mm). A melhor maneira de reduzir o ruído dos dados de fMRI em estado de repouso ainda é um tópico controverso12. Portanto, correção de ruído baseada em componentes com e sem regressão global do sinal11,13. Serão aplicados. Para redução de ruído com correção de ruído baseada em componente, uma análise de componente principal foi usada para identificar os dados de série temporal das regiões de ruído, incluindo substância branca e líquido cefalorraquidiano. Componentes principais significativos são então introduzidos como covariáveis ​​no modelo linear geral como uma estimativa do espaço de sinal de ruído fisiológico. Regressores: substância branca (10 dimensões), líquido cefalorraquidiano (5 dimensões), parâmetros de realinhamento (6 dimensões), depuração (61 dimensões). Além disso, um filtro passa-banda temporal padrão (0,008-0,09 Hz) e de tendência. Para a regressão do sinal global, o mesmo procedimento foi realizado, mas um regressor adicional do sinal global (1 dimensão) foi adicionado. Os coeficientes de correlação de nível de assunto das regiões de interesse e mapas de sementes foram convertidos em escores Z transformados por Fisher normalmente distribuídos para conformar com as suposições de modelos lineares generalizados. Esses valores de conectividade e mapas de semente estatísticos foram subsequentemente usados ​​para as análises de segundo nível para examinar as diferenças de grupo (responsivos versus não respondedores) e realizar análises correlacionais para examinar se a conectividade pré-tratamento ou a mudança na conectividade funcional está associada à resposta ao tratamento TMS.

B2) FNIRS em estado de repouso off-line (medidas de linha de base e em série) Em uma subamostra de indivíduos que concordam com sessões extras de mapeamento cerebral, medidas de FNIRS em estado de repouso off-line serão realizadas na fase de pré-tratamento (dentro de 7 a 10 dias antes da primeira sessão de rTMS ), semana 2 e semana 4 durante o tratamento com rTMS, 2 semanas e 8 semanas após o tratamento.

As medições do FNIRS serão feitas em um laboratório especializado situado no Centro de Cognição e Estudos do Cérebro, Departamento de Psicologia da CUHK (Edifício Sino do Chung Chi College), que fica próximo à estação MTR da Universidade e dentro da mesma comodidade do Departamento de Psicologia Clínica da UC.

Todos os sujeitos serão instruídos a ficar parados com os olhos fechados, relaxar a mente e permanecer imóveis por dois blocos de 15 minutos de sessão de estado de repouso (totalizando 30 minutos). As áreas de mapeamento de destino são áreas fronto-parietais bilaterais para suas funções na rede de modo padrão (DMN). Os sinais ópticos serão registrados em um oxímetro de domínio da frequência de dois comprimentos de onda (690 e 830 nm, 110 MHz) (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, EUA).

O modo offline foi escolhido neste estudo, pois a aplicabilidade clínica é nossa principal preocupação. A FNIRS-rTMS simultânea é teoricamente possível, mas a configuração aumentará substancialmente o tempo da sessão, comprometendo a tolerabilidade da sessão de rTMS e a provável adesão. Além disso, estudos anteriores mostraram que as mudanças no sinal do FNIRS são sustentáveis ​​e detectáveis ​​com medidas off-line após o TMS.

Os FNIRS são medidos com fibras de fonte emitindo luz em dois comprimentos de onda diferentes que são co-localizados como um par, dando origem a 24 locais de fonte. Os fótons que se espalham pela cabeça são coletados por 16 feixes de fibras detectoras conectadas a tubos fotomultiplicadores (PMTs). Essas fontes e detectores são mantidos no couro cabeludo dos participantes com um sistema rígido de montagem na cabeça feito sob medida (montagem).

Fontes e detectores são dispostos em grupos de duas fileiras paralelas (1,7 cm a 2,5 cm de distância uma da outra) para criar canais de luz sobrepostos de modo a aumentar a resolução espacial e a relação sinal-ruído.

O posicionamento do detector de fonte em cada uma das quatro áreas de mapeamento (frontal esquerdo e direito, parietal esquerdo e direito) é escolhido. Após o posicionamento da montagem, as coordenadas de 230 pontos no couro cabeludo, incluindo as localizações dos pares fonte-detector e três pontos fiduciais (nasion, pontos pré-auriculares esquerdo e direito), são digitalizadas usando o software ASA 4.5 (ANT, Holanda) em em conjunto com uma câmara de infravermelhos e sistema de digitalização tridimensional (Visor, ANT BV, resolução espacial de 1mm). Esses pontos são usados ​​para o cálculo da distância fonte-detector exata para análise de dados e, mais importante, para co-registro de dados ópticos funcionais com a ressonância magnética estrutural de cada participante.

Os dados co-registrados individualmente são então transformados por Talairach para permitir a comparação entre os indivíduos. A caixa de controle ISS Imagent é conectada a um computador que controla e registra a intensidade dos sinais emitidos e registrados. A taxa de amostragem utilizada neste estudo é de 19,5Hz, dando origem a um intervalo de amostragem de 51,3ms. Durante este intervalo, as fontes de luz são multiplexadas no tempo para permitir que diferentes fontes sejam distinguidas umas das outras. Os dados de intensidade de luz e atraso de fase são calculados e armazenados no formato ASCII no computador durante a gravação. Semelhante às análises de fMRI, as séries temporais previstas são geradas pela convolução da função de resposta hemodinâmica (SPM 8) com a função de impulso para cada evento, ou seja, desde o início até o final de uma tentativa de sequência.

A alteração da concentração de oxi-hemoglobina filtrada por banda corrigida por pulso de cada canal é então correlacionada com a série temporal prevista para condições repetidas e aleatórias separadamente para cada bloco de gravação e cada participante. O peso Beta para cada condição é estimado, transformado por Fisher e calculado em cada bloco de registro para cada participante em cada sessão. Os dados médios são analisados ​​usando Opt-3 para a geração de mapas estatísticos. No Opt-3D, o sinal óptico, neste caso, a variação da concentração de hemoglobina, para um determinado voxel é definido como o valor médio dos canais que se sobrepõem naquele determinado voxel. Canais com distâncias fonte-detector menores que 20 mm e maiores que 60 mm são excluídos da análise estatística do mapa, pois o caminho da luz seria muito curto para atingir a superfície cortical ou muito longo para ter luz suficiente atingindo o detector, respectivamente. Os canais serão removidos se o desvio padrão dos dados de atraso de fase for maior que 230 picossegundos (ou seja, o canal é excessivamente ruidoso).

C) Conjunto de tratamento e equipe de tratamento rTMS do protocolo rTMS neuronavegado: as instalações de tratamento estão localizadas no Centro Terapêutico de Exercícios Físicos e Mentais da Fundação Chen Wai Wai Vivien, que é um centro clínico e de pesquisa da UC patrocinado por fundos privados, onde os médicos que realizam o tratamento (PI e co-PI) estão atendendo no local. O centro de tratamento está equipado com instalações de reanimação. Equipe de pesquisa em tempo integral e fisioterapeutas estão disponíveis para lidar com emergências médicas e comportamentais.

Configuração do estimulador: rTMS de alta frequência neuronavegado sobre uma área específica no DLPFC esquerdo (entre BA9 e BA46, junção dos dois terços médio e anterior do giro frontal médio) será fornecido usando Magstim Super Rapid2 (Fase I) ou Estimulador Magnético Transcraniano Terapêutico Avançado Neurosoft Neuro-MS/D (Fase II) que geram pulsos bifásicos de curta duração. Uma bobina em forma de oito será mantida no lugar com um suporte personalizado tangente ao couro cabeludo com a alça apontando para trás e afastando-se da linha média a 45 graus. O limiar do motor em repouso será determinado pelo Potencial Evocado do Motor ou pelo método visual padrão (o que revelar o menor limiar do motor).

Parâmetros de estimulação Fase I: 10 hertz, limiar motor de 120%, trinta trens de 5 segundos com 25 segundos entre trens, 1500 pulsos por dia entregues 5 dias por semana, totalizando 30000 pulsos em 4 semanas.

Parâmetros de estimulação Fase II: trigêmeo 50 hertz, repetido a 5 hertz, 120% limiar motor, vinte trens de 2 segundos com 8 segundos entre os trens, 600 pulsos por dia entregues 5 dias por semana, totalizando 12.000 pulsos em 4 semanas.

Localização da estimulação: As coordenadas DLPFC do local de destino da estimulação são determinadas individualmente para cada participante usando uma ressonância magnética ponderada em T1 estrutural. Esta área é definida em torno da junção das áreas 9 e 46 de Brodmann. Para co-registrar a varredura com a cabeça do paciente, foram utilizadas técnicas estereotáxicas avançadas incorporadas ao Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Canadá) para a fase I do estudo e ao Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Holanda) para a fase II do estudo. .

4. Acompanhamento clínico e avaliações de resultados Todos os participantes são avaliados por um psiquiatra pesquisador que não conhece os mapas de conectividade funcional dos participantes e outros preditores clínicos potenciais de resposta medidos na linha de base. As avaliações de acompanhamento são agendadas no final da semana 2, semana 4, semana 6, semana 8 e semana 12.

As medidas de resultados primários são a variação percentual nos escores de sintomas em MADRS e CGI na semana 4, semana 6, semana 8 e semana 12 em comparação com a linha de base. Medidas de resultados secundários incluem pontuações em GAF, BDI e RRS.

A resposta clínica é definida como CGI = 2 e redução de 50% do escore MADRS desde o início, respectivamente ao final de seis semanas e doze semanas.

Os critérios de remissão clínica são MADRS <7 e CGI de 1, respectivamente ao final de seis semanas e doze semanas.

v. Gestão de estados mentais descompensados, reações somáticas adversas graves a rTMS e desistências Os psiquiatras da pesquisa (PI e co-I) são responsáveis ​​pela detecção de estados mentais de alto risco (surgimento de sintomas psicóticos, estado catatônico, ideação suicida , e estado para-suicídio) nas avaliações regulares de acompanhamento. Os efeitos adversos físicos serão verificados a cada acompanhamento e avaliados quanto à gravidade. Em tempos de estado mental de risco emergente e reações somáticas adversas, os psiquiatras da pesquisa trabalharão em colaboração com o participante e, se necessário, com os psiquiatras responsáveis ​​pelos planos de tratamento psiquiátrico e médico necessários. Todos os efeitos adversos serão relatados ao "subcomitê de monitoramento de efeitos adversos graves" do comitê de ética local. Todos os participantes desistentes serão avaliados por telefone, seguidos de entrevistas clínicas para elaborar o plano de cuidados conforme indicado clinicamente. Ao final do estudo, os sujeitos receberão o atendimento psiquiátrico genérico a que originalmente têm direito. A equipe de pesquisa garantirá que os cuidados posteriores sejam organizados para todos os participantes.

vi. Estimativa do tamanho da amostra A estimativa do tamanho da amostra é baseada na estimativa do parâmetro que aborda o objetivo principal. Em nosso estudo, é o esperado coeficiente de correlação de Pearson entre conectividade funcional das ROIs e medida quantitativa de eficácia clínica (queda percentual no escore MADRS). No estudo de Fox et al (2012)14, o coeficiente de correlação é -0,355 (p<0,05 unicaudal). De acordo com a tabela de poder parcial de Friedman, o tamanho da amostra necessário é de pelo menos 58 em alfa=0,8 e Pearson r= 0,35. Levando em consideração a taxa de desistência de 20% relatada no grupo rTMS ativo de um estudo randomizado controlado anterior comparando a eficácia do rTMS neuronavegado e do protocolo de direcionamento convencional, o tamanho da amostra necessária com poder suficiente para examinar o objetivo principal é ajustado para 128.

vii. Análises de dados A análise de intenção de tratar será adotada com a última observação realizada para participantes com pelo menos uma observação pós-linha de base. Para descrever a trajetória da resposta clínica ao longo do acompanhamento, a análise de sobrevivência será usada para rastrear as proporções de respondedores e remitentes, respectivamente, em 2, 4, 6, 8, 10, 12 semanas.

Para testar os objetivos principais, planejamos realizar:

1. Comparação de grupo de conectividade funcional entre ROIs entre respondedores e não respondedores clinicamente definidos em 4 semanas, 6 semanas e 12 semanas, respectivamente. Supomos que a anticorrelação pré-tratamento entre o alvo DLPFC esquerdo e o cíngulo subgenual é mais forte nos respondedores do que nos não respondedores nos respectivos pontos de tempo.
2. Comparação de grupo de conectividade funcional entre ROIs em remitentes e não remitentes clinicamente definidos em 4 semanas, 6 semanas e 12 semanas, respectivamente. Nossa hipótese é que a anticorrelação pré-tratamento entre o alvo DLPFC esquerdo e o cíngulo subgenual é mais forte em remitentes do que em não remitentes nos respectivos momentos.
3. Análises de correlações da conectividade funcional entre ROIs e queda percentual nos escores MADRS em 4 semanas, 6 semanas e 12 semanas em comparação com a linha de base, respectivamente. Hipotetizamos uma queda percentual maior no MADRS dos correlatos basais com maior anticorrelação entre o alvo DLPFC esquerdo e o cíngulo subgenual, nos respectivos pontos de tempo.
4. regressão linear múltipla de conectividade funcional entre ROIs na queda percentual no escore MADRS da linha de base em 4 semanas, 6 semanas e 12 semanas, respectivamente, na presença de outras características demográficas e clínicas da linha de base. Hipotetizamos uma queda percentual maior em MADRS a partir dos correlatos basais com maior anticorrelação entre o alvo DLPFC esquerdo e o cíngulo subgenual, nos respectivos pontos de tempo após o ajuste para as características demográficas e clínicas basais.
5. Correlacione os sinais de FNIRS no DLPFC esquerdo detectado nas semanas 1 e 2 com escores de sintomas depressivos (MADRS) nas semanas 6, 8 e 12, a fim de procurar biomarcadores precoces para resposta ao tratamento.
6. Comparação de grupo de sinais FNIRS em DLPFC esquerdo detectado 7-10 dias antes do tratamento rTMS em respondedores e não respondedores clinicamente definidos em 6 semanas e 12 semanas, respectivamente.

Declaração:

O protocolo de pesquisa está em total conformidade com a Declaração de Helsinque e as diretrizes do ICH-GCP.

Referências:

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