rTMS-responstrajecten bij depressie

Onderzoeksplan en methodologie

i. Sampling Deelnemers worden doorverwezen door psychiaters van gespecialiseerde poliklinieken in de regionale ziekenhuizen van New Territories East Cluster onder de Hospital Authority of Hong Kong. Schriftelijke geïnformeerde toestemmingen zullen worden verkregen van alle deelnemers in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.

ii. Beoordeling vóór de behandeling A) Klinische beoordeling bij baseline Bij baseline (vóór de behandeling) worden de leeftijd, het opleidingsniveau en de handigheid van de proefpersoon genoteerd door de onderzoeksassistent. Een onderzoekspsychiater zal MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4 toedienen om de huidige/levenslange As I en II psychiatrische diagnose en score op Global Assessment of Functioning, leeftijd bij aanvang van MDD en aantal ernstige depressieve episodes vast te stellen , aantal mislukte antidepressiva, stressor(en) in het huidige leven en de waargenomen ernst op een visuele analoge schaal van 0-10, en klinische globale indrukschaal (CGI).5 Proefpersonen wordt gevraagd om zelf ingevulde vragenlijsten in te vullen, waaronder 1) Beck Depressie Inventaris II 6 die gevalideerd is in lokaal Chinees dialect 7; 2) een 60-item NEO Five Factor Inventory die vijf persoonlijkheidskenmerken meet op het gebied van neuroticisme, extraversie, openheid voor ervaringen, aangenaamheid en consciëntieusheid;8 3) subschaal ruminatieve respons (Chinese versie) (RRS) van de vragenlijst itemvragenlijst bestaande uit twee verschillende factoren over piekeren en reflectie.9 Gepubliceerde gegevens suggereren dat herkauwen positief gecorreleerd kan zijn met de duur van een depressieve episode en het begin van een depressieve episode kan voorspellen10.

B1) Structurele Magnetic Resonance Imaging (MRI) van hersenen voor neuro-navigated rTMS en functionele MRI in rusttoestand (rs-fMRI) om intrinsieke functionele connectiviteit in kaart te brengen (baseline, 2 weken en 8 weken na behandeling) Er wordt een volledige anatomische dataset van de hersenen verkregen met T1-gewogen reeks (herhalingstijd (TR)/echotijd (TE): 7,6/3,5 ms, gezichtsveld 230 mm, 250 aaneengesloten plakjes, 0,6 mm dikte, reconstructiematrix 224 x 224) voor voxel-gebaseerde morfometrie (VBM) analyse en functioneel voor anatomische beeld co-registratie.

Er wordt een functionele MRI in rusttoestand gemaakt gedurende zes (fase I) of twaalf minuten (fase II). Proefpersonen krijgen instructies met geschreven aanwijzingen die (gedurende 5 seconden) op het scherm worden geprojecteerd om ontspannen te blijven en naar het fixatiekruis te kijken. Stimuli worden geprojecteerd op een tv-monitor die is uitgerust met een MRI-compatibel Esys (Invivo)-systeem. Onderwerpen bekijken het scherm door een spiegelbril. De functionele scans worden verkregen op een 3.0-T scanner voor het hele lichaam (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Nederland) met behulp van de PRESTO-sequentie (principes van echoverschuiving met een observatietrein) (TR28ms, TE 12ms, draaihoek 7° . Plaatdikte 125 mm, gezichtsveld 230 mm, gegevensmatrix 80 x 51 x 25) met een nominale resolutie in het vlak van 2,8 x 2,8 mm en een temporele resolutie van 2,7 sec/scan. Plakjes worden ongeveer 30º met de klok mee gekanteld langs het AC-PC-vlak om een ​​beter signaal in de orbitofrontale cortex te krijgen.

Alle functionele en anatomische MRI-gegevens worden overgebracht naar een offline werkstation voor beeldanalyse. MRI-gegevens worden voorbewerkt met behulp van de standaardpijplijn van de CONN-toolbox v18.b11, een open-source MATLAB (2019B, Mathworks, Natick, MA, VS) en op SPM gebaseerd (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) platformonafhankelijke software1. De voorverwerkingsstappen omvatten herschikking en unwarping, temporele slice-tijdcorrectie, functionele uitbijterdetectie (op ART gebaseerde identificatie van uitbijterscans), segmentatie, normalisatie en afvlakking (8 mm Gaussiaanse kernel). De beste manier om fMRI-gegevens in rusttoestand van ruis te ontdoen, is momenteel nog steeds een controversieel onderwerp12. Daarom componentgebaseerde ruiscorrectie met en zonder globale signaalregressie11,13. zal toegepast worden. Voor het verwijderen van ruis met op componenten gebaseerde ruiscorrectie werd een principale componentenanalyse gebruikt om de tijdreeksgegevens van de ruisgebieden, waaronder witte stof en cerebrospinale vloeistof, te identificeren. Significante hoofdcomponenten worden vervolgens geïntroduceerd als covariaten in het algemene lineaire model als een schatting van de fysiologische ruissignaalruimte. Regressors: witte stof (10 dimensies), cerebrospinale vloeistof (5 dimensies), herschikkingsparameters (6 dimensies), scrubben (61 dimensies). Verder is een standaard temporeel banddoorlaatfilter (.008-.09 Hz) en detrending. Voor globale signaalregressie werd dezelfde procedure uitgevoerd, maar werd een bijkomende regressor van het globale signaal (1 dimensie) toegevoegd. De correlatiecoëfficiënten op onderwerpniveau van de interessegebieden en seed-kaarten werden geconverteerd naar normaal verdeelde Fisher-getransformeerde Z-scores om te voldoen aan de aannames van gegeneraliseerde lineaire modellen. Deze connectiviteitswaarden en statistische seed maps werden vervolgens gebruikt voor de analyses op het tweede niveau om groepsverschillen (responders versus non-responders) te onderzoeken en correlatieanalyses uit te voeren om te onderzoeken of connectiviteit vóór de behandeling of verandering in functionele connectiviteit geassocieerd is met TMS-behandelingsrespons.

B2) Offline rusttoestand FNIRS (basislijn en seriële metingen) In een deelsteekproef van proefpersonen die instemmen met extra hersenkarteringssessies, zullen offline rusttoestand FNIRS-maatregelen worden genomen in de pre-behandelingsfase (binnen 7-10 dagen vóór de eerste rTMS-sessie ), week 2 en week 4 tijdens de rTMS-behandeling, 2 weken en 8 weken na de behandeling.

De FNIRS-metingen zullen worden uitgevoerd in een gespecialiseerd laboratorium in het Centrum voor Cognitie en Hersenstudies, Afdeling Psychologie van CUHK (Sino-gebouw van Chung Chi College), dat zich dicht bij het MTR-station van de universiteit bevindt en binnen dezelfde voorziening als de Afdeling Klinische Psychologie van de CU.

Alle proefpersonen krijgen de instructie om stil te blijven met gesloten ogen, hun geest te ontspannen en onbeweeglijk te blijven gedurende twee blokken van een rustsessie van 15 minuten (in totaal 30 minuten). De target mapping-gebieden zijn bilaterale fronto-pariëtale gebieden voor hun rol in default mode network (DMN). Optische signalen zullen worden opgenomen op een twee-golflengte (690 en 830 nm, 110 MHz) frequentiedomein-oximeter (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, VS).

In deze studie is gekozen voor de offline modus, aangezien klinische toepasbaarheid onze belangrijkste zorg is. Gelijktijdige FNIRS-rTMS is theoretisch mogelijk, maar de set-up zal de sessietijd aanzienlijk verlengen, waardoor de verdraagbaarheid van de rTMS-sessie en de waarschijnlijke naleving in het gedrang komen. Afgezien daarvan hebben eerdere studies aangetoond dat de FNIRS-signaalveranderingen duurzaam en detecteerbaar zijn met offline maatregelen na TMS.

De FNIRS worden gemeten met bronvezels die licht uitzenden op de twee verschillende golflengten die co-gelokaliseerd zijn als een paar, wat aanleiding geeft tot 24 bronlocaties. Fotonen die door het hoofd worden verspreid, worden opgevangen door 16 detectorvezelbundels die zijn verbonden met fotomultiplicatorbuizen (PMT's). Deze bronnen en detectoren worden op de hoofdhuid van de deelnemers gehouden met een rigide op maat gemaakt head-mount systeem (montage).

Bronnen en detectoren zijn gerangschikt in groepen van twee parallelle rijen (1,7 cm tot 2,5 cm uit elkaar) om overlappende lichtkanalen te creëren om de ruimtelijke resolutie en signaal-ruisverhouding te vergroten.

Plaatsing van de brondetector in elk van de vier kaartgebieden (links en rechts frontaal, links en rechts pariëtaal) wordt gekozen. Nadat de montage is gepositioneerd, worden de coördinaten van 230 punten op de hoofdhuid, inclusief de locaties van bron-detectorparen en drie referentiepunten (nasion, linker en rechter pre-auriculaire punten), gedigitaliseerd met behulp van ASA 4.5-software (ANT, Nederland) in combinatie met een infraroodcamera en 3-dimensionaal digitaliseringssysteem (Visor, ANT BV, ruimtelijke resolutie van 1 mm). Deze punten worden gebruikt voor de berekening van de exacte bron-detectorafstand voor gegevensanalyse en, nog belangrijker, voor co-registratie van functionele optische gegevens met de structurele MRI van elke deelnemer.

De afzonderlijk geregistreerde gegevens worden vervolgens in Talairach getransformeerd om vergelijking tussen proefpersonen mogelijk te maken. De ISS Imagent controlebox is aangesloten op een computer die de intensiteit van uitgezonden en opgenomen signalen regelt en registreert. De bemonsteringsfrequentie die in dit onderzoek wordt gebruikt, is 19,5 Hz, wat leidt tot een bemonsteringsinterval van 51,3 ms. Tijdens dit interval worden lichtbronnen in de tijd gemultiplext om verschillende bronnen van elkaar te kunnen onderscheiden. Tijdens de opname worden lichtintensiteit en fasevertragingsgegevens berekend en in ASCII-indeling in de computer opgeslagen. Net als bij fMRI-analyses, worden voorspelde tijdreeksen gegenereerd door de hemodynamische responsfunctie (SPM 8) te convolueren met de impulsfunctie voor elke gebeurtenis, d.w.z. vanaf het begin tot de offset van één sequentieproef.

De pulsgecorrigeerde bandpass-gefilterde oxy-hemoglobineconcentratieverandering van elk kanaal wordt vervolgens gecorreleerd met de voorspelde tijdreeks voor herhaalde en willekeurige omstandigheden afzonderlijk voor elk opnameblok en elke deelnemer. Het bètagewicht voor elke aandoening wordt geschat, door Fisher getransformeerd en gemiddeld over elk opnameblok voor elke deelnemer aan elke sessie. De gemiddelde gegevens worden geanalyseerd met behulp van Opt-3 voor het genereren van statistische kaarten. In Opt-3D wordt het optische signaal, in dit geval de verandering van de hemoglobineconcentratie, voor een bepaalde voxel gedefinieerd als de gemiddelde waarde van de kanalen die elkaar overlappen bij die specifieke voxel. Kanalen met bron-detectorafstanden korter dan 20 mm en langer dan 60 mm worden uitgesloten van statistische kaartanalyse omdat het lichtpad te kort zou zijn om het corticale oppervlak te bereiken of te lang om voldoende licht de detector te laten bereiken. Kanalen worden verwijderd als de standaarddeviatie van de fasevertragingsgegevens groter is dan 230 picoseconden (d.w.z. het kanaal is te veel ruis).

C) Neuro-genavigatied rTMS-protocol rTMS-behandelsuite en personeel: de behandelingsfaciliteiten zijn gevestigd in het Chen Wai Wai Vivien Foundation Therapeutic Physical Mental Exercise Centre, een CU klinisch en onderzoekscentrum gesponsord door particuliere fondsen waar de artsen die de behandeling uitvoeren (PI en co-PI) dienen ter plaatse. Het behandelcentrum is uitgerust met reanimatiefaciliteiten. Er zijn fulltime onderzoeksmedewerkers en fysiotherapeuten beschikbaar om medische en gedragsmatige noodsituaties aan te pakken.

Stimulatoropstelling: Neuro-genavigeerde hoogfrequente rTMS over een specifiek gebied op de linker DLPFC (tussen BA9 en BA46, kruising van middelste en voorste tweederde van de middelste frontale gyrus) zal worden geleverd met behulp van Magstim Super Rapid2 (Fase I) of Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulator (Phase II) die beide bifasische pulsen van korte duur genereren. Een spoel in de vorm van een acht wordt op zijn plaats gehouden met een op maat gemaakte standaard tangentieel aan de hoofdhuid met het handvat naar achteren gericht en weg van de middellijn in een hoek van 45 graden. De motordrempel in rust wordt bepaald door Motor Evoked Potential of de standaard visuele methode (afhankelijk van welke de laagste motordrempel heeft opgeleverd).

Stimulatieparameters Fase I: 10 hertz, 120% motordrempel, dertig treinen van 5 seconden met 25 seconden tussen treinen, 1500 pulsen per dag afgegeven 5 dagen per week, in totaal 30000 pulsen gedurende 4 weken.

Stimulatieparameters Fase II: triplet 50 hertz, herhaald bij 5 hertz, 120% motordrempel, twintig treinen van 2 seconden met 8 seconden tussen treinen, 600 pulsen per dag afgegeven 5 dagen per week, in totaal 12.000 pulsen gedurende 4 weken.

Stimulatielokalisatie: De DLPFC-coördinaten van de stimulatiedoellocatie worden voor elke deelnemer afzonderlijk bepaald met behulp van een structurele T1-gewogen MRI-scan. Dit gebied wordt gedefinieerd rond de kruising van Brodmann gebied 9 en 46. Om de scan samen te laten vallen met het hoofd van de patiënt, werden geavanceerde stereotactische technieken gebruikt die zijn geïntegreerd in Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Canada) voor fase I van het onderzoek en de Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Nederland) voor fase II van het onderzoek. .

iv. Klinische follow-up en uitkomstbeoordelingen Alle deelnemers worden geëvalueerd door een onderzoekspsychiater die blind is voor de functionele connectiviteitskaarten van de deelnemers en andere potentiële klinische voorspellers van respons gemeten bij baseline. Vervolgbeoordelingen zijn gepland aan het einde van week 2, week 4, week 6, week 8 en week 12.

Primaire uitkomstmaten zijn de procentuele verandering in symptoomscores op MADRS en CGI in week 4, week 6, week 8 en week 12 in vergelijking met baseline. Secundaire uitkomstmaten zijn scores op GAF, BDI en RRS.

Klinische respons wordt gedefinieerd als CGI= 2 en 50% reductie van de MADRS-score ten opzichte van de uitgangswaarde, respectievelijk aan het einde van zes weken en twaalf weken.

Klinische remissiecriteria zijn MADRS <7 en CGI van 1, respectievelijk na zes weken en twaalf weken.

v. Beheer van gedecompenseerde mentale toestanden, ernstige ongunstige somatische reacties op rTMS en drop-outs De onderzoekspsychiaters (PI en co-I) zijn verantwoordelijk voor de detectie van hoog-risico mentale toestanden (optreden van psychotische symptomen, catatonische toestand, zelfmoordgedachten , en para-zelfmoordtoestand) bij de reguliere vervolgonderzoeken. Lichamelijke bijwerkingen worden bij elke follow-up gecontroleerd en op ernst beoordeeld. In tijden van opkomende risicovolle mentale toestand en ongunstige somatische reacties, zullen de onderzoekspsychiaters samenwerken met de deelnemer en indien nodig de behandelende psychiaters aan de noodzakelijke psychiatrische en medische behandelplannen. Alle nadelige effecten zullen worden gerapporteerd aan de "subcommissie voor monitoring van ernstige bijwerkingen" onder de lokale ethische commissie. Alle drop-out deelnemers worden telefonisch beoordeeld, gevolgd door klinische interviews om het zorgplan uit te werken zoals klinisch aangegeven. Aan het einde van het onderzoek krijgen de proefpersonen de generieke psychiatrische zorg waar ze oorspronkelijk recht op hebben. Het onderzoeksteam zorgt voor een naadloze nazorg voor alle deelnemers.

vi. Schatting van de steekproefomvang De schatting van de steekproefomvang is gebaseerd op de parameterschatting die betrekking heeft op het hoofddoel. In onze studie is dit de verwachte Pearson-correlatiecoëfficiënt tussen functionele connectiviteit van de ROI's en kwantitatieve maatstaf voor klinische werkzaamheid (percentage daling van de MADRS-score). In de studie van Fox et al (2012)14 is de correlatiecoëfficiënt -0,355 (p<0,05 eenzijdig). Volgens de partiële machtstabel van Friedman is de vereiste steekproefomvang ten minste 58 bij alfa = 0,8 en Pearson r = 0,35. Rekening houdend met het uitvalpercentage van 20% gerapporteerd in de actieve rTMS-groep van een eerdere gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin de werkzaamheid van neuro-navigated rTMS en conventioneel targetingprotocol werd vergeleken, is de vereiste steekproefomvang die voldoende krachtig is om het hoofddoel te onderzoeken aangepast naar 128.

vii. Gegevensanalyses Intention-to-treat-analyse zal worden toegepast waarbij de laatste observatie wordt overgedragen voor deelnemers met ten minste één post-baseline observatie. Om het traject van de klinische respons in de loop van de follow-up te beschrijven, zal overlevingsanalyse worden gebruikt om de verhoudingen van responders en remitters te volgen na respectievelijk 2, 4, 6, 8, 10 en 12 weken.

Om de belangrijkste doelstellingen te testen, zijn we van plan om het volgende uit te voeren:

1. Groepsvergelijking van functionele connectiviteit tussen ROI's tussen klinisch gedefinieerde responders en non-responders na respectievelijk 4 weken, 6 weken en 12 weken. We veronderstellen dat de anti-correlatie vóór de behandeling tussen het linker DLPFC-doelwit en het subgenuale cingulaat sterker is bij responders dan bij non-responders op de respectievelijke tijdstippen.
2. Groepsvergelijking van functionele connectiviteit tussen ROI's in klinisch gedefinieerde remitters en non-remitters na respectievelijk 4 weken, 6 weken en 12 weken. We veronderstellen dat de anti-correlatie vóór de behandeling tussen het linker DLPFC-doelwit en het subgenuale cingulaat sterker is bij remitters dan bij niet-remitters op de respectievelijke tijdstippen.
3. Correlatieanalyses van de functionele connectiviteit tussen ROI's en procentuele daling in MADRS-scores na respectievelijk 4 weken, 6 weken en 12 weken in vergelijking met baseline. We veronderstellen een grotere procentuele daling in MADRS ten opzichte van basislijncorrelaties met een grotere anticorrelatie tussen het linker DLPFC-doelwit en subgenual cingulaat, op de respectievelijke tijdstippen.
4. meervoudige lineaire regressie van functionele connectiviteit tussen ROI's op procentuele daling van de MADRS-score vanaf baseline na respectievelijk 4 weken, 6 weken en 12 weken, in aanwezigheid van andere demografische en klinische kenmerken bij baseline. We veronderstellen een hogere procentuele daling in MADRS ten opzichte van baseline-correlaties met een grotere anti-correlatie tussen het linker DLPFC-doelwit en subgenual cingulaat, op de respectieve tijdstippen na correctie voor baseline demografische en klinische kenmerken.
5. FNIRS-signalen in linker DLPFC gedetecteerd in week 1 en 2 correleren met depressieve symptoomscores (MADRS) in week 6, 8 en 12 om te zoeken naar vroege biomarkers voor behandelingsrespons.
6. Groepsvergelijking van FNIRS-signalen in linker DLPFC gedetecteerd 7-10 dagen vóór rTMS-behandeling bij klinisch gedefinieerde responders en non-responders na respectievelijk 6 weken en 12 weken.

Verklaring:

Het onderzoeksprotocol voldoet volledig aan de Verklaring van Helsinki en de richtlijnen van ICH-GCP.

Referenties:

1. Montgomery SA, Asberg M. Een nieuwe depressieschaal die is ontworpen om gevoelig te zijn voor verandering. Brits tijdschrift voor psychiatrie 1979; 134: 382-389.
2. Hamilton M. Een beoordelingsschaal voor depressie. Journal of Neurology, Neurochirurgie en Neuropsychiatrie 1960; 2: 56-62.
3. Dus E, Kam I, Leung CM, Chung D, Liu Z, Fong S. Het Chinees-tweetalige SCID-I/P-project: stadium 1-betrouwbaarheid voor stemmingsstoornissen en schizofrenie. Oost-Aziatische archieven van de psychiatrie 2003; 13: 7-18.
4. Wong HM, Chow LY. Borderline persoonlijkheidsstoornis Subschaal (Chinese versie) van het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV as II persoonlijkheidsstoornissen: een validatiestudie in Kantonees sprekend Hong Kong Chinees. Oost-Aziatische archieven van de psychiatrie 2011; 21: 52-57.
5. Ballenger JC. Klinische richtlijnen voor het vaststellen van remissie bij patiënten met depressie en angst. Journal of Klinische Psychiatrie 1999; 60: 29-34.
6. Beck A, Steer R, Brown G. RCMAR-meetinstrumenten Beck Depression Inventory - 2nd Edition (BDI-II). De Psychologische Corporation, San Antonio 1996.
7. Wu PC, Chang L. Psychometrische eigenschappen van de Chinese versie van de Beck Depression Inventory-II met behulp van het Rasch-model. Meting & Evaluatie in Counseling & Development 2008; 41:13-31.
8. Trull T, Geary D. Vergelijking van de big-five-factorstructuren tussen steekproeven van Chinese en Amerikaanse volwassenen. Journal of persoonlijkheidsbeoordeling 1997; 69: 324-341.
9. Lo C SL, Ho SMY, Hollon SD. De effecten van rumineren en negatieve cognitieve stijlen op depressie: een bemiddelingsanalyse. Gedragsonderzoek en therapie 2008; 487-495.
10. Robinson LA, Legering LB. Negatieve cognitieve stijlen en stress-reactieve herkauwers werken samen om depressie te voorspellen: een prospectieve studie. Cognitieve therapie en onderzoek 2003; 27: 275-292.
11. Whitfield-Gabrieli S, Nieto-Castanon A. Conn: een functionele connectiviteitstoolbox voor gecorreleerde en anti-gecorreleerde hersennetwerken. Hersenen verbinden. 2012; 2: 125-141.

12 Murphy K, Fox MD. Naar een consensus met betrekking tot globale signaalregressie voor functionele connectiviteits-MRI in rusttoestand. Neurobeeld 2017; 154: 169-173.

13) Behzadi Y, Restom K, Liau J, Liu TTA. Op componenten gebaseerde ruiscorrectiemethode (CompCor) voor BOLD en op perfusie gebaseerde fMRI. Neurobeeld 2007; 37: 90-101.

14) Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. De werkzaamheid van transcraniële magnetische stimulatiedoelen voor depressie is gerelateerd aan intrinsieke functionele connectiviteit met het subgenuale cingulaat. Biologische Psychiatrie 2012; 72: 595-603.