Trajektorie odezvy rTMS v depresi

Výzkumný plán a metodika

i. Odběr vzorků Účastníci budou doporučeni psychiatři ze specializovaných ambulancí se sídlem v regionálních nemocnicích New Territories East Cluster pod Hospital Authority of Hong Kong. Podle Helsinské deklarace bude od všech účastníků získán písemný informovaný souhlas.

ii. Hodnocení před léčbou A) Základní klinické hodnocení Na začátku (před léčbou) bude výzkumným asistentem zaznamenán věk subjektů, úroveň vzdělání, ruce. Výzkumný psychiatr podá MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4, aby zjistil současnou/životní psychiatrickou diagnózu osy I a II a skóre na základě globálního hodnocení fungování, věku při nástupu MDD a počtu závažných depresivních epizod. , počet neúspěšných antidepresiv, aktuální životní stresor(y) a vnímaná závažnost na vizuální analogové škále 0-10 a klinická globální dojmová stupnice (CGI). Inventář II 6, který byl ověřen v místním čínském dialektu 7; 2) 60položkový NEO pětifaktorový inventář, který měří pět osobnostních rysů na neuroticismus, extraverzi, otevřenost vůči zkušenostem, přívětivost a svědomitost;8 3) subškála přežvýkavých odpovědí (čínská verze) (RRS) dotazníku stylu odpovědí, 22- položkový dotazník sestávající ze dvou odlišných faktorů hloubání a reflexe.9 Publikované údaje naznačují, že ruminace může pozitivně korelovat s délkou trvání depresivní epizody a předpovídat nástup depresivní epizody10.

B1) Zobrazování strukturní magnetickou rezonancí (MRI) mozku pro neuronavigovanou rTMS a funkční MRI v klidovém stavu (rs-fMRI) k mapování vnitřní funkční konektivity (výchozí stav, 2 týdny a 8 týdnů po léčbě) Soubor anatomických dat celého mozku je získané pomocí T1-vážené sekvence (doba opakování (TR)/doba ozvěny (TE): 7,6/3,5 ms, zorné pole 230 mm, 250 souvislých řezů, tloušťka 0,6 mm, rekonstrukční matrice 224 x 224) pro analýzu morfometrie na bázi voxelů (VBM) a koregistraci funkčního a anatomického obrazu.

Funkční MRI v klidovém stavu bude prováděno buď šest (fáze I) nebo dvanáct minut (fáze II). Subjekty budou instruovány písemnými podněty promítanými (po dobu 5 sekund) na obrazovku, aby zůstaly uvolněné a dívaly se na fixační zaměřovací kříž. Stimuly se promítají na TV monitor vybavený systémem Esys (Invivo) kompatibilním s MRI. Subjekty sledují obrazovku přes zrcadlová skla. Funkční skeny jsou získávány na celotělovém skeneru 3.0-T (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Nizozemsko) pomocí sekvence PRESTO (principy posunu ozvěny s sledem pozorování) (TR28ms, TE 12ms, úhel převrácení 7° . Tloušťka desky 125 mm, zorné pole 230 mm, datová matice 80 x 51 x 25) s nominálním rozlišením v rovině 2,8 x 2,8 mm a časovým rozlišením 2,7 s/skenování. Řezy budou nakloněny asi o 30º ve směru hodinových ručiček podél roviny AC-PC, aby se získal lepší signál v orbitofrontálním kortexu.

Všechna funkční a anatomická data MRI jsou přenášena na offline pracovní stanici pro analýzu obrazu. Data MRI budou předzpracována pomocí výchozího potrubí CONN toolboxu v18.b11, což je open-source MATLAB (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) a SPM (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion). ucl.ac.uk/spm/) multiplatformní software1. Kroky předběžného zpracování zahrnovaly opětovné zarovnání a unwarping, časovou korekci času řezu, detekci funkčních odlehlých hodnot (identifikace odlehlých skenů na základě ART), segmentaci, normalizaci a vyhlazování (8 mm Gaussovo jádro). Nejlepší způsob, jak odšumovat data fMRI v klidovém stavu, je v současnosti stále kontroverzním tématem12. Proto korekce šumu na bázi komponent s a bez globální regrese signálu11,13. bude uplatněno. Pro odstranění šumu s korekcí šumu na základě komponent byla použita analýza hlavních komponent k identifikaci dat časových řad z oblastí šumu, včetně bílé hmoty a mozkomíšního moku. Významné hlavní složky jsou pak zavedeny jako kovariáty v obecném lineárním modelu jako odhad prostoru signálu fyziologického šumu. Regresory: bílá hmota (10 rozměrů), mozkomíšní mok (5 rozměrů), parametry přerovnání (6 rozměrů), drhnutí (61 rozměrů). Dále výchozí dočasná pásmová propust (.008-.09 Hz) a detrendující. Pro regresi globálního signálu byl proveden stejný postup, ale byl přidán další regresor globálního signálu (1 rozměr). Korelační koeficienty oblastí zájmu a mapy semen na úrovni subjektu byly převedeny na normálně distribuovaná Fisher-transformovaná Z skóre, aby odpovídaly předpokladům zobecněných lineárních modelů. Tyto hodnoty konektivity a statistické počáteční mapy byly následně použity pro analýzy druhé úrovně, aby se prozkoumaly skupinové rozdíly (respondéři versus nerespondéři) a provedly se korelační analýzy, aby se zjistilo, zda je konektivita před léčbou nebo změna funkční konektivity spojena s odpovědí na léčbu TMS.

B2) FNIRS v klidovém stavu offline (základní a sériová měření) U dílčího vzorku subjektů, které souhlasí s extra relací mapování mozku, budou ve fázi před léčbou (do 7–10 dnů před první relací rTMS) provedena měření FNIRS v klidovém stavu offline ), týden 2 a týden 4 v průběhu léčby rTMS, 2 týdny a 8 týdnů po léčbě.

Měření FNIRS bude prováděno ve specializované laboratoři umístěné v Centru kognice a mozkových studií, Katedra psychologie CUHK (Sino Building of Chung Chi College), která je v těsné blízkosti univerzitní stanice MTR a ve stejném zařízení jako Ústav klinické psychologie UK.

Všichni účastníci budou instruováni, aby zůstali v klidu se zavřenýma očima, uvolnili svou mysl a zůstali bez pohybu po dva bloky 15minutového sezení v klidovém stavu (celkem 30 minut). Cílové mapovací oblasti jsou bilaterální fronto-parietální oblasti pro jejich role v síti ve výchozím režimu (DMN). Optické signály budou zaznamenávány na dvouvlnném (690 a 830 nm, 110 MHz) frekvenčním oxymetru (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA).

V této studii je zvolen režim offline, protože naším hlavním zájmem je klinická použitelnost. Simultánní FNIRS-rTMS je teoreticky možné, ale nastavení podstatně prodlouží dobu relace, což ohrozí snášenlivost relace rTMS a pravděpodobnou shodu. Kromě toho předchozí studie ukázaly, že změny signálu FNIRS jsou udržitelné a detekovatelné offline měřeními po TMS.

FNIRS se měří se zdrojovými vlákny emitujícími světlo na dvou různých vlnových délkách, které jsou lokalizovány jako pár, což vede ke vzniku 24 zdrojových míst. Fotony, které se rozptylují hlavou, jsou shromažďovány 16 svazky detektorových vláken připojenými k trubicím fotonásobiče (PMT). Tyto zdroje a detektory jsou drženy na hlavě účastníků pomocí pevného na zakázku vyrobeného systému upevnění na hlavu (montáž).

Zdroje a detektory jsou uspořádány ve skupinách po dvou paralelních řadách (1,7 cm až 2,5 cm od sebe), aby se vytvořily překrývající se světelné kanály, aby se zvýšilo prostorové rozlišení a odstup signálu od šumu.

Je volitelné umístění detektoru zdroje v každé ze čtyř mapovacích oblastí (levá a pravá frontální, levá a pravá parietální). Po umístění montáže se pomocí softwaru ASA 4.5 (ANT, Nizozemsko) digitalizují souřadnice 230 bodů na temeni hlavy, včetně umístění párů zdroj-detektor a tří výchozích bodů (nasion, levý a pravý preaurikulární bod). ve spojení s infračervenou kamerou a 3-rozměrným digitalizačním systémem (Visor, ANT BV, prostorové rozlišení 1mm). Tyto body se používají pro výpočet přesné vzdálenosti zdroj-detektor pro analýzu dat a, což je důležitější, pro společnou registraci funkčních optických dat se strukturou MRI každého účastníka.

Individuálně společně registrovaná data jsou poté transformována podle Talairacha, aby bylo možné srovnání mezi subjekty. Ovládací box ISS Imagent je propojen s počítačem, který řídí a zaznamenává intenzitu vysílaných a zaznamenávaných signálů. Vzorkovací frekvence použitá v této studii je 19,5 Hz, což vede k vzorkovacímu intervalu 51,3 ms. Během tohoto intervalu jsou světelné zdroje časově multiplexovány, aby bylo možné od sebe odlišit různé zdroje. Údaje o intenzitě světla a fázovém zpoždění jsou během záznamu vypočítávány a ukládány ve formátu ASCII v počítači. Podobně jako u fMRI analýz jsou předpovězené časové řady generovány konvolucí funkce hemodynamické odezvy (SPM 8) s impulsní funkcí pro každou událost, tj. od začátku do offsetu jedné sekvenční studie.

Pulsně korigovaná změna koncentrace oxy-hemoglobinu filtrovaného pásmovou propustí z každého kanálu je pak korelována s předpokládanou časovou řadou pro opakované a náhodné podmínky zvlášť pro každý záznamový blok a každého účastníka. Váha beta pro každou podmínku je odhadnuta, transformována podle Fishera a zprůměrována pro každý záznamový blok pro každého účastníka v každé relaci. Zprůměrovaná data se analyzují pomocí Opt-3 pro generování statistických map. V Opt-3D je optický signál, v tomto případě změna koncentrace hemoglobinu, pro daný voxel definován jako střední hodnota kanálů, které se v tomto konkrétním voxelu překrývají. Kanály se vzdáleností zdroj-detektor kratší než 20 mm a delší než 60 mm jsou vyloučeny ze statistické analýzy map, protože dráha světla by byla příliš krátká na to, aby dosáhla kortikálního povrchu, nebo příliš dlouhá na to, aby do detektoru zasáhlo dostatek světla. Kanály budou odstraněny, pokud je standardní odchylka dat fázového zpoždění větší než 230 pikosekund (tj. kanál je nadměrně zašuměný).

C) Neuronavigovaný protokol rTMS Léčebná souprava a personál rTMS: léčebná zařízení sídlí v Centru terapeutického fyzického duševního cvičení nadace Chen Wai Wai Vivien, což je klinické a výzkumné centrum UK sponzorované soukromými fondy, kde lékaři poskytují léčbu (PI a co-PI) slouží na místě. Léčebna je vybavena resuscitačním zařízením. K dispozici jsou výzkumní pracovníci a fyzioterapeuti na plný úvazek, aby zvládli lékařské a behaviorální mimořádné události.

Nastavení stimulátoru: Neuronavigovaná vysokofrekvenční rTMS přes specifickou oblast na levém DLPFC (mezi BA9 a BA46, spojení středních a předních dvou třetin středního frontálního gyru) bude zajištěna pomocí Magstim Super Rapid2 (fáze I) nebo Neurosoft Neuro-MS/D Pokročilý terapeutický transkraniální magnetický stimulátor (Fáze II), které oba generují krátkodobé dvoufázové pulzy. Cívka ve tvaru osmičky bude držena na místě pomocí na zakázku vyrobeného stojanu tečně k pokožce hlavy s rukojetí směřující dozadu a pryč od středové linie pod úhlem 45 stupňů. Prahová hodnota klidového motoru bude určena potenciálem vyvolaným motorem nebo standardní vizuální metodou (podle toho, která odhalila nejnižší prahovou hodnotu motoru).

Parametry stimulace Fáze I: 10 hertzů, 120% prahová hodnota motoru, 30 cyklů po 5 sekundách s 25 sekundami mezi vlaky, 1500 pulzů za den dodávaných 5 dní v týdnu, celkem 30 000 pulzů za 4 týdny.

Parametry stimulace Fáze II: triplet 50 hertzů, opakování při 5 hertzech, 120% prahová hodnota motoru, dvacet cyklů po 2 sekundách s 8 sekundami mezi vlaky, 600 pulsů za den dodávaných 5 dní v týdnu, celkem 12 000 pulsů za 4 týdny.

Lokalizace stimulace: DLPFC souřadnice cílového místa stimulace jsou určeny individuálně pro každého účastníka pomocí strukturálního T1 váženého MRI skenu. Tato oblast je vymezena kolem křižovatky Brodmann oblasti 9 a 46. Ke společné registraci skenu s hlavou pacienta byly použity pokročilé stereotaktické techniky začleněné do Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Kanada) pro fázi I studie a Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Nizozemsko) pro fázi II studie. .

iv. Klinické sledování a hodnocení výsledků Všichni účastníci jsou hodnoceni výzkumným psychiatrem, který je zaslepený vůči mapám funkční konektivity účastníků a dalším potenciálním klinickým prediktorům odezvy měřeným na začátku. Následná hodnocení jsou naplánována na konec týdne 2, týdne 4, týdne 6, týdne 8 a týdne 12.

Primárními ukazateli výsledku jsou procentuální změny skóre symptomů na MADRS a CGI ve 4., 6., 8. a 12. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. Sekundární ukazatele výsledku zahrnují skóre GAF, BDI a RRS.

Klinická odpověď je definována jako CGI= 2 a 50% snížení skóre MADRS od výchozí hodnoty, v tomto pořadí, na konci šesti týdnů a dvanácti týdnů.

Kritériem klinické remise je MADRS <7 a CGI 1 na konci šesti týdnů, respektive dvanácti týdnů.

v. Management dekompenzovaných duševních stavů, závažných nežádoucích somatických reakcí na rTMS a výpadků Výzkumní psychiatři (PI a co-I) jsou zodpovědní za detekci vysoce rizikových duševních stavů (vznik psychotických symptomů, katatonický stav, sebevražedné myšlenky a para-sebevražedný stav) při pravidelných kontrolách. Fyzické nežádoucí účinky budou zkontrolovány při každém sledování a vyhodnoceny podle závažnosti. V dobách vznikajícího rizikového duševního stavu a nežádoucích somatických reakcí budou výzkumní psychiatři spolupracovat s účastníkem a v případě potřeby s ošetřujícími psychiatry na nezbytných psychiatrických a lékařských plánech řízení. Všechny nepříznivé účinky budou hlášeny „podvýboru pro sledování závažných nežádoucích účinků“ pod místní etickou komisí. Všichni účastníci, kteří předčasně ukončili studium, budou telefonicky posouzeni, po nichž budou následovat klinické rozhovory, aby se vypracoval plán péče, jak je klinicky indikováno. Na konci studie získají subjekty generickou psychiatrickou službu, na kterou mají původně nárok. Výzkumný tým zajistí bezproblémovou následnou péči pro všechny účastníky.

vi. Odhad velikosti vzorku Odhad velikosti vzorku je založen na odhadu parametru, který odpovídá hlavnímu cíli. V naší studii je to očekávaný Pearsonův korelační koeficient mezi funkční konektivitou ROI a kvantitativním měřítkem klinické účinnosti (procentuální pokles skóre MADRS). Ve studii Fox et al (2012)14 je korelační koeficient -0,355 (p<0,05 jednoocasý). Podle Friedmanovy tabulky částečného výkonu je požadovaná velikost vzorku alespoň 58 při alfa=0,8 a Pearsonově r=0,35. Vezmeme-li v úvahu 20% míru vyřazení ze studia ve skupině s aktivní rTMS v předchozí randomizované kontrolované studii porovnávající účinnost neuronavigované rTMS a konvenčního zaměřovacího protokolu, požadovaná velikost vzorku, která je dostatečně výkonná pro zkoumání hlavního cíle, je upraveno na 128.

vii. Analýzy dat Analýza záměru léčby bude přijata s posledním pozorováním přeneseným dále pro účastníky s alespoň jedním pozorováním po výchozím stavu. K popisu trajektorie klinické odpovědi v průběhu sledování bude použita analýza přežití ke sledování podílů respondérů a remitterů ve 2., 4., 6., 8., 10., 12. týdnu.

Abychom otestovali hlavní cíle, plánujeme provést:

1. Skupinové srovnání funkční konektivity mezi ROI mezi klinicky definovanými respondéry a non-respondéry po 4 týdnech, 6 týdnech a 12 týdnech. Předpokládáme, že antikorelace před léčbou mezi levým cílem DLPFC a subgenuálním cingulátem je v příslušných časových bodech silnější u respondérů než u nereagujících.
2. Skupinové srovnání funkční konektivity mezi ROI u klinicky definovaných remiterů a neremiterů po 4 týdnech, 6 týdnech a 12 týdnech. Předpokládáme, že antikorelace před léčbou mezi levým cílem DLPFC a subgenuálním cingulátem je v příslušných časových bodech silnější u remitterů než u neremitentů.
3. Korelační analýzy funkční konektivity mezi ROI a procentuálním poklesem skóre MADRS po 4 týdnech, 6 týdnech a 12 týdnech ve srovnání s výchozí hodnotou. Předpokládáme větší procentuální pokles MADRS od výchozích korelací s větší antikorelací mezi levým cílem DLPFC a subgenuálním cingulátem v příslušných časových bodech.
4. mnohonásobná lineární regrese funkční konektivity mezi ROI na procentuálním poklesu skóre MADRS oproti výchozí hodnotě po 4 týdnech, 6 týdnech a 12 týdnech v přítomnosti jiných výchozích demografických a klinických charakteristik. Předpokládáme vyšší procentuální pokles MADRS od výchozích korelací s větší antikorelací mezi levým cílem DLPFC a subgenuálním cingulátem v příslušných časových bodech po úpravě o výchozí demografické a klinické charakteristiky.
5. Porovnejte signály FNIRS v levém DLPFC zjištěné v 1. a 2. týdnu se skóre depresivních symptomů (MADRS) v 6., 8. a 12. týdnu za účelem hledání časných biomarkerů pro odpověď na léčbu.
6. Skupinové srovnání signálů FNIRS v levém DLPFC detekovaných 7–10 dní před léčbou rTMS u klinicky definovaných respondérů a nereagujících v 6. týdnu, respektive 12. týdnu.

Prohlášení:

Výzkumný protokol je plně v souladu s Helsinskou deklarací a směrnicemi ICH-GCP.

Reference:

1. Montgomery SA, Asberg M. Nová stupnice deprese navržená tak, aby byla citlivá na změny. British Journal of Psychiatry 1979; 134: 382-389.
2. Hamilton M. Stupnice hodnocení deprese. Journal of Neurology, Neurosurgery and Neuropsychiatry 1960; 2: 56-62.
3. Takže E, Kam I, Leung CM, Chung D, Liu Z, Fong S. Čínsko-bilingvní projekt SCID-I/P: fáze 1 – spolehlivost pro poruchy nálady a schizofrenii. East Asian Archives of Psychiatry 2003; 13: 7-18.
4. Wong HM, Chow LY. Subškála hraniční poruchy osobnosti (čínská verze) strukturovaného klinického rozhovoru pro poruchy osobnosti DSM-IV osy II: ověřovací studie v kantonsky mluvící hongkongské čínštině. East Asian Archives of Psychiatry 2011;21:52-57.
5. Ballenger JC. Klinická doporučení pro stanovení remise u pacientů s depresí a úzkostí. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60: 29-34.
6. Beck A, Steer R, Brown G. Nástroje měření RCMAR Beck Depression Inventory - 2nd Edition (BDI-II). The Psychological Corporation, San Antonio 1996.
7. Wu PC, Chang L. Psychometrické vlastnosti čínské verze Beckova inventáře deprese-II pomocí Raschova modelu. Měření a hodnocení v poradenství a rozvoji 2008; 41:13-31.
8. Trull T, Geary D. Porovnání struktur velkých pěti faktorů napříč vzorky dospělých Číňanů a Američanů. Journal of Personality Assessment 1997; 69: 324-341.
9. Lo C SL, Ho SMY, Hollon SD. Účinky ruminace a negativních kognitivních stylů na depresi: analýza mediace. Výzkum a terapie chování 2008; 487-495.
10. Robinson LA, Alloy LB. Negativní kognitivní styly a ruminace reagující na stres se vzájemně ovlivňují a předpovídají depresi: prospektivní studie. Kognitivní terapie a výzkum 2003; 27: 275-292.
11. Whitfield-Gabrieli S, Nieto-Castanon A. Conn: Funkční sada nástrojů pro konektivitu pro korelované a antikorelované mozkové sítě. Brain Connect. 2012; 2: 125-141.

12 Murphy K, Fox MD. Směrem ke konsenzu ohledně globální regrese signálu pro MRI funkční konektivity v klidovém stavu. Neuroimage 2017; 154: 169-173.

13) Behzadi Y, Restom K, Liau J, Liu TTA. Komponentní metoda korekce šumu (CompCor) pro BOLD a perfuzní fMRI. Neuroimage 2007; 37: 90-101.

14) Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. Účinnost transkraniálních magnetických stimulačních cílů pro depresi souvisí s vnitřní funkční konektivitou se subgenuálním cingulátem. Biologická psychiatrie 2012; 72: 595-603.