うつ病におけるrTMS反応の軌跡

研究計画と方法論

私。サンプリング参加者は、香港の病院当局の下にある新界東クラスターの地域病院に拠点を置く専門の外来診療所から精神科医によって紹介されます。 ヘルシンキ宣言に従って、すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが得られます。

ii.治療前の評価 A) ベースラインの臨床評価 ベースライン (治療前) で、被験者の年齢、教育レベル、利き手が研究助手によって記録されます。 研究精神科医は、MADRS1、HDRS2、DSM-IV SCID-I/II 3-4 を管理して、現在/生涯の第 1 軸および第 2 軸の精神医学的診断と、全体的な機能評価のスコア、MDD の発症年齢、および大うつ病エピソードの数を確認します。 、失敗した抗うつ薬の数、現在の生活のストレッサー、および0〜10の視覚的アナログスケールでの知覚された重症度、および臨床的全体的印象尺度（CGI）.5被験者は、1）ベックうつ病を含む自己管理アンケートに記入するよう求められます.目録 II 6 は、現地の中国語の方言 7 で検証されています。 2) 神経症傾向、外向性、経験への開放性、協調性、良心性に関する 5 つの性格特性を測定する 60 項目の NEO ファイブ ファクター インベントリー 8 3) 反応スタイル アンケートの反芻反応サブスケール (中国語版) (RRS)、22-陰気と熟考に関する 2 つの異なる要因からなる項目アンケート.9 公開されたデータは、反芻が抑うつエピソードの持続時間と正の相関があることを示唆し、抑うつエピソードの発症を予測します10。

B1) ニューロナビゲート rTMS のための脳の構造的磁気共鳴画像法 (MRI) および安静状態機能的 MRI (rs-fMRI) による内因性機能的結合のマッピング (ベースライン、治療後 2 週間および 8 週間) 全脳解剖学的データセットは、 T1加重シーケンスで取得 (繰り返し時間(TR)/エコー時間(TE): 7.6/3.5ms、 視野 230mm、250 連続スライス、厚さ 0.6mm、再構成マトリックス 224 x 224) は、ボクセルベースの形態計測 (VBM) 分析および解剖学的画像の共同登録に機能します。

静止状態の機能的 MRI を 6 分間 (フェーズ I) または 12 分間 (フェーズ II) 撮影します。 被験者は、スクリーン上に投影された（5秒間）書かれた手がかりで、リラックスした状態を保ち、固視十字線を見るように指示されます。 刺激は、MRI 対応の Esys (Invivo) システムを搭載した TV モニターに投影されます。 被験者はミラーグラスを通して画面を見ます。 機能スキャンは、3.0-T 全身スキャナー (Achieva TX、フィリップス ヘルスケア、オランダのベスト) で、PRESTO (一連の観察によるエコー シフトの原理) シーケンス (TR28ms、TE 12ms、フリップ角 7°) を使用して取得されます。 . スラブの厚さ 125mm、視野 230mm、データ マトリックス 80 x 51 x 25)、公称面内解像度 2.8 x 2.8mm、時間解像度 2.7 秒/スキャン。 スライスは、眼窩前頭皮質でより良い信号を得るために、AC-PC 平面に沿って時計回りに約 30 度傾けられます。

すべての機能的および解剖学的 MRI データは、画像解析のためにオフライン ワークステーションに転送されます。 MRI データは、CONN ツールボックス v18.b11 のデフォルトのパイプラインを使用して前処理されます。これは、オープンソースの MATLAB (2019B、Mathworks、Natick、MA、USA) および SPM ベース (Statistical Parametric Mapping、www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) クロスプラットフォーム ソフトウェア1。 前処理ステップには、再調整と歪みの解消、時間スライス時間の修正、機能的外れ値の検出 (ART ベースの外れ値スキャンの識別)、セグメンテーション、正規化、および平滑化 (8 mm ガウス カーネル) が含まれていました。 静止状態の fMRI データのノイズを除去する最善の方法は、現在でも物議をかもしているトピックです 12。 したがって、グローバル信号回帰の有無にかかわらず、コンポーネントベースのノイズ補正。 適用されます。 コンポーネントベースのノイズ補正によるノイズ除去では、主成分分析を使用して、白質と脳脊髄液を含むノイズ領域から時系列データを識別しました。 次に、生理学的ノイズ信号空間の推定値として、重要な主成分が一般線形モデルの共変量として導入されます。 リグレッサー: 白質 (10 次元)、脳脊髄液 (5 次元)、再調整パラメーター (6 次元)、スクラビング (61 次元)。 さらに、デフォルトの一時的なバンドパス フィルター (.008-.09 Hz) とトレンド除去。 グローバル シグナル回帰では、同じ手順が実行されましたが、グローバル シグナル (1 次元) のリグレッサーが追加されました。 関心領域とシードマップのサブジェクトレベルの相関係数は、一般化された線形モデルの仮定に準拠するために、正規分布のフィッシャー変換 Z スコアに変換されました。 これらの接続値と統計シード マップは、その後、グループの違い (レスポンダーと非レスポンダー) を調べるための第 2 レベルの分析に使用され、相関分析を実行して、治療前の接続性または機能的接続性の変化が TMS 治療反応に関連しているかどうかを調べました。

B2) オフライン安静状態 FNIRS (ベースラインおよび連続測定) 追加の脳マッピングセッションに同意する被験者のサブサンプルでは、​​オフライン安静状態 FNIRS 測定が治療前段階で行われます (最初の rTMS セッションの 7-10 日以内) ）、rTMS治療の2週目と4週目、治療後2週間と8週間。

FNIRS の測定は、CUHK の心理学科の認知脳研究センター (中志大学のシノ ビルディング) にある専門の実験室で行われます。 CU臨床心理学科。

すべての被験者は、目を閉じて静止し、心をリラックスさせ、15 分間の安静状態セッションの 2 つのブロック (合計 30 分) の間、動かないように指示されます。 ターゲット マッピング領域は、デフォルト モード ネットワーク (DMN) での役割のための両側前頭頭頂領域です。 光信号は、2 波長 (690 および 830 nm、110 MHz) 周波数領域酸素濃度計 (Imagent、ISS Inc.、シャンペーン、イリノイ州、米国) で記録されます。

臨床適用性が私たちの主な関心事であるため、この研究ではオフラインモードが選択されています。 同時 FNIRS-rTMS は理論的には可能ですが、セットアップによりセッション時間が大幅に増加し、rTMS セッションの許容性とコンプライアンスの可能性が損なわれます。 さておき、以前の研究では、FNIRS信号の変化が持続可能であり、TMS後のオフライン測定で検出可能であることが示されています。

FNIRS は、ペアとして共局在する 2 つの異なる波長で光を放出する光源ファイバーを使用して測定され、24 の光源位置が生じます。 ヘッドを介して散乱する光子は、光電子増倍管 (PMT) に接続された 16 の検出ファイバー バンドルによって収集されます。 これらのソースと検出器は、剛性のカスタムメイドのヘッド マウント システム (モンタージュ) で参加者の頭皮に保持されます。

光源と検出器は、2 つの平行な列 (互いに 1.7 cm から 2.5 cm 離れている) のグループに配置され、重なり合う光チャネルを作成して、空間分解能と信号対雑音比を向上させます。

4 つのマッピング領域 (左と右の前頭、左と右の頭頂) のそれぞれでのソース検出器の配置が選択されます。 モンタージュが配置された後、ソースと検出器のペアと 3 つの基準点 (nasion、左右の耳介前点) の位置を含む頭皮上の 230 点の座標が、ASA 4.5 ソフトウェア (ANT、オランダ) を使用してデジタル化されます。赤外線カメラと 3 次元デジタル化システム (Visor、ANT BV、空間解像度 1 mm) との組み合わせ。 これらのポイントは、データ分析のための正確なソース検出器距離の計算に使用され、さらに重要なことに、各参加者の構造 MRI との機能的光学データの共同登録に使用されます。

個別に共同登録されたデータは、被験者間の比較を可能にするために Talairach 変換されます。 ISS Imagent コントロール ボックスは、放出および記録された信号の強度を制御および記録するコンピューターに接続されています。 この調査で使用されるサンプリング レートは 19.5Hz で、51.3ms のサンプリング間隔が生じます。 この間、光源は時間多重化され、異なる光源を互いに区別できるようになります。 光強度と位相遅延データが計算され、記録中にコンピューターに ASCII 形式で保存されます。 fMRI 分析と同様に、予測時系列は、血行動態応答関数 (SPM 8) を各イベントのインパルス関数で畳み込むことによって生成されます。つまり、1 つのシーケンス試行の開始からオフセットまでです。

次に、各チャネルからのパルス補正されたバンドパス フィルター処理されたオキシ ヘモグロビン濃度の変化は、各記録ブロックと各参加者について、繰り返されるランダム条件の予測時系列と個別に関連付けられます。 各条件のベータ重みが推定され、フィッシャー変換され、各セッションの各参加者の各記録ブロックで平均化されます。 平均化されたデータは、統計マップの生成のために Opt-3 を使用して分析されます。 Opt-3D では、特定のボクセルの光信号 (この場合はヘモグロビン濃度の変化) は、その特定のボクセルでオーバーラップするチャネルの平均値として定義されます。 光源と検出器の距離が 20 mm 未満および 60 mm を超えるチャネルは、光路が短すぎて皮質表面に到達できないか、長すぎて十分な光が検出器に到達できないため、それぞれ統計マップ分析から除外されます。 位相遅延データの標準偏差が 230 ピコ秒を超える場合 (つまり、チャネルのノイズが多すぎる場合)、チャネルは削除されます。

C) ニューロナビゲーション rTMS プロトコル rTMS 治療スイートと人員: 治療施設は、Chen Wai Wai Vivien Foundation Therapeutic Physical Mental Exercise Centre を拠点としています。および共同 PI) がオンサイトでサービスを提供しています。 治療センターには蘇生設備が備わっています。 常勤の研究スタッフと理学療法士が、医学的および行動上の緊急事態に対応します。

刺激装置のセットアップ: 左 DLPFC の特定の領域 (BA9 と BA46 の間、中央前頭回の中央と前方の 3 分の 2 の接合部) での神経誘導高周波 rTMS は、Magstim Super Rapid2 (フェーズ I) を使用して提供されます。または Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulator (Phase II) で、どちらも短時間の二相性パルスを生成します。 8の字型コイルは、カスタムメイドのスタンドで頭皮に接する位置に保持され、ハンドルは45度で正中線から後方に向けられます. 安静時運動閾値は、運動誘発電位または標準的な視覚的方法 (最低運動閾値を明らかにした方) によって決定されます。

刺激パラメーター フェーズ I: 10 ヘルツ、運動閾値 120%、5 秒の 30 列、列間 25 秒、週 5 日、1 日 1500 パルス、4 週間で合計 30000 パルス。

刺激パラメータ フェーズ II: トリプレット 50 ヘルツ、5 ヘルツで反復、運動閾値 120%、2 秒の 20 トレイン、トレイン間 8 秒、1 日 600 パルスを週 5 日、4 週間で合計 12000 パルス。

刺激のローカリゼーション: 刺激のターゲット サイトの DLPFC 座標は、構造 T1 強調 MRI スキャンを使用して、参加者ごとに個別に決定されます。 このエリアは、ブロードマン エリア 9 と 46 のジャンクション付近に定義されています。 スキャンを患者の頭部と位置合わせするために、研究のフェーズ I では Brainsight TMS (Rogue Research Inc.、カナダ) に組み込まれた高度な定位技術が、研究のフェーズ II では Neural Navigator (Brain Science Tools BV、オランダ) が使用されました。 .

iv。臨床フォローアップと結果の評価 すべての参加者は、参加者の機能的接続マップおよびベースラインで測定された反応の他の潜在的な臨床予測因子を知らされていない研究精神科医によって評価されます。 フォローアップ評価は、第 2 週、第 4 週、第 6 週、第 8 週、および第 12 週の終わりに予定されています。

主要評価項目は、ベースラインと比較した、4 週目、6 週目、8 週目、12 週目の MADRS および CGI の症状スコアの変化率です。 副次評価項目には、GAF、BDI、および RRS のスコアが含まれます。

臨床反応は、CGI = 2 およびベースラインからの MADRS スコアの 50% の減少として、それぞれ 6 週間および 12 週間の終わりに定義されます。

臨床的寛解基準は、6 週間および 12 週間の終わりにそれぞれ MADRS < 7 および CGI 1 です。

v. 代償不全の精神状態、rTMS に対する重大な身体的有害反応およびドロップアウトの管理、およびパラ自殺状態) 定期的なフォローアップ評価で。 物理的な悪影響は、各フォローアップでチェックされ、重症度で評価されます。 緊急の危険な精神状態および有害な身体的反応の際には、研究精神科医は参加者と協力し、必要に応じて、必要な精神医学的および医学的管理計画に基づいて精神科医を治療します。 すべての悪影響は、地域の倫理委員会の下にある「深刻な悪影響監視小委員会」に報告されます。 すべてのドロップアウト参加者は、臨床的に示されているようにケアプランを作成するために、電話で評価され、続いてクリニックベースのインタビューが行われます。 研究の終わりに、被験者は元々受けていた一般的な精神科サービスを受けます。 研究チームは、すべての参加者にシームレスなアフターケアが確実に提供されるようにします。

vi.サンプル サイズの推定 サンプル サイズの推定は、主な目的に対応するパラメータの推定に基づいています。 私たちの研究では、ROI の機能的接続性と臨床効​​果の定量的尺度 (MADRS スコアの低下率) との間の予想されるピアソン相関係数です。 Fox らの研究 (2012)14 では、相関係数は -0.355 (p<0.05) 片側）。 フリードマンの部分検出力表によると、必要なサンプル サイズは、alpha=0.8 および Pearson r= 0.35 で少なくとも 58 です。 ニューロナビゲートrTMSと従来のターゲティングプロトコルの有効性を比較した以前の無作為対照試験のアクティブrTMSグループで報告された20％の脱落率を考慮すると、主な目的を調べるのに十分な能力を持つ必要なサンプルサイズは128に調整。

vii. データ分析 治療意図分析が採用され、ベースライン後の観察が少なくとも1回ある参加者には、最後の観察が繰り越されます。 フォローアップの過程での臨床反応の軌跡を説明するために、生存分析を使用して、2、4、6、8、10、12 週でそれぞれ反応者と再発者の割合を追跡します。

主な目的をテストするために、以下を実行する予定です。

1. それぞれ 4 週間、6 週間、12 週間での臨床的に定義された応答者と非応答者の間の ROI 間の機能的結合のグループ比較。 左の DLPFC ターゲットと亜属帯状回との間の治療前の反相関は、それぞれの時点で非応答者よりも応答者の方が強いという仮説を立てています。
2. それぞれ4週間、6週間、12週間での臨床的に定義された送金者と非送金者のROI間の機能的接続のグループ比較。 左の DLPFC ターゲットと亜属帯状回との間の治療前の反相関は、それぞれの時点で非送金者よりも送金者の方が強いという仮説を立てています。
3. ベースラインと比較して、それぞれ4週間、6週間、12週間でのROI間の機能的接続とMADRSスコアのパーセンテージ低下の相関分析。 それぞれの時点で、ベースラインからのMADRSの低下率が大きいほど、左のDLPFCターゲットと亜属帯状回との間の反相関が大きくなると仮定します。
4. 他のベースラインの人口統計学的および臨床的特徴の存在下で、それぞれ4週間、6週間、および12週間でのベースラインからのMADRSスコアのパーセンテージ低下に対するROI間の機能的接続性の多重線形回帰。 ベースラインからのMADRSのより高いパーセンテージ低下は、ベースラインの人口統計学的および臨床的特徴を調整した後のそれぞれの時点で、左DLPFCターゲットと亜属帯状回との間のより大きな反相関と相関すると仮定します。
5. 1 週目と 2 週目に検出された左 DLPFC の FNIRS 信号を 6、8、12 週目の抑うつ症状スコア (MADRS) と関連付けて、治療反応の初期バイオマーカーを探します。
6. 左 DLPFC の FNIRS シグナルのグループ比較は、rTMS 治療の 7 ～ 10 日前に、臨床的に定義された応答者と非応答者で、それぞれ 6 週間と 12 週間で検出されました。

宣言：

研究プロトコルは、ヘルシンキ宣言および ICH-GCP のガイドラインに完全に準拠しています。

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