抑郁症中的 rTMS 反应轨迹

研究计划和方法

我。抽样参与者将由香港医院管理局新界东联网地区医院的专科门诊诊所的精神科医生转介。 根据赫尔辛基宣言，将获得所有参与者的书面知情同意书。

二.治疗前评估 A) 基线临床评估 在基线（治疗前），受试者的年龄、教育水平、用手习惯将由研究助理记录。 研究精神病学家将管理 MADRS1、HDRS2、DSM-IV SCID-I/II 3-4 以确定当前/终生轴 I 和 II 精神病学诊断和全球功能评估评分、MDD 发病年龄和重度抑郁发作次数、失败的抗抑郁药数量、当前生活压力源和视觉模拟量表 0-10 的感知严重程度，以及临床整体印象量表 (CGI)。5 受试者被要求完成自我管理的问卷，包括 1) 贝克抑郁症Inventory II 6 已经用中国当地方言验证过的 7； 2) 包含 60 项的 NEO 五因素量表，衡量神经质、外向性、经验开放性、宜人性和尽责性的五种人格特质；8 3) 反应风格问卷的沉思反应子量表（中文版）（RRS），22-包含沉思和反思两个不同因素的项目问卷。 9 已发表的数据表明，反刍可能与抑郁发作的持续时间呈正相关，并可预测抑郁发作的发作 10。

B1) 用于神经导航 rTMS 的大脑结构磁共振成像 (MRI) 和静息状态功能 MRI (rs-fMRI) 映射内在功能连接（基线、治疗后 2 周和 8 周）全脑解剖数据集是使用 T1 加权序列获取（重复时间（TR）/回波时间（TE）：7.6/3.5ms， 视野 230mm，250 个连续切片，0.6mm 厚度，重建矩阵 224 x 224)，用于基于体素的形态测量 (VBM) 分析和功能到解剖图像的配准。

静息状态功能 MRI 将进行六分钟（第一阶段）或十二分钟（第二阶段）。 受试者将被指示在屏幕上投射（5 秒）的书面提示以保持放松并注视注视十字线。 刺激物投射在配备 MRI 兼容 Esys (Invivo) 系统的电视监视器上。 受试者通过镜子眼镜观看屏幕。 功能扫描是在 3.0-T 全身扫描仪（Achieva TX，Philips Healthcare，Best，the Netherlands）上使用 PRESTO（回波位移原理和一系列观察）序列（TR28ms，TE 12ms，翻转角 7°）获得的. 平板厚度 125 毫米，230 毫米视野，数据矩阵 80 x 51 x 25)，标称面内分辨率为 2.8 x 2.8 毫米，时间分辨率为 2.7 秒/扫描。 切片将沿 AC-PC 平面顺时针倾斜约 30º，以获得更好的眶额皮质信号。

所有功能和解剖 MRI 数据都被传输到离线工作站进行图像分析。 MRI 数据将使用 CONN 工具箱 v18.b11 的默认管道进行预处理，这是一个开源 MATLAB（2019B，Mathworks，Natick，MA，USA）和基于 SPM（统计参数映射，www.fil.ion。 ucl.ac.uk/spm/) 跨平台软件1。 预处理步骤包括重新对齐和展开、时间切片时间校正、功能异常值检测（基于 ART 的异常值扫描识别）、分割、归一化和平滑（8 mm 高斯核）。 去噪静息态 fMRI 数据的最佳方法目前仍然是一个有争议的话题 12。 因此，具有和不具有全局信号回归的基于分量的噪声校正 11、13。 将被应用。 为了使用基于分量的噪声校正进行去噪，使用主成分分析来识别来自噪声区域的时间序列数据，包括白质和脑脊液。 然后将重要的主成分作为协变量引入一般线性模型中作为生理噪声信号空间的估计。 回归因子：白质（10 个维度）、脑脊液（5 个维度）、重排参数（6 个维度）、擦洗（61 个维度）。 此外，默认的时间带通滤波器 (.008-.09 赫兹）和去趋势。 对于全局信号回归，执行相同的程序，但添加了全局信号（1 维）的附加回归变量。 感兴趣区域和种子图的主题级相关系数被转换为正态分布的 Fisher 变换 Z 分数，以符合广义线性模型的假设。 这些连通性值和统计种子图随后用于二级分析以检查组差异（反应者与无反应者）并进行相关分析以检查治疗前连通性或功能连通性的变化是否与 TMS 治疗反应相关。

B2) 离线静息状态 FNIRS（基线和连续测量）在同意额外大脑映射会话的受试者子样本中，将在治疗前阶段（在第一次 rTMS 会话前 7-10 天内）采取离线静息状态 FNIRS 测量)、rTMS 治疗过程中的第 2 周和第 4 周，治疗后 2 周和 8 周。

FNIRS测量将在位于香港中文大学心理学系认知与脑研究中心（崇基学院信和楼）的专门实验室进行，该实验室紧邻大学地铁站，与大学的设施相同CU 临床心理学系。

所有受试者将被指示闭眼保持静止，放松他们的思想并在两个 15 分钟的休息状态会话（总共 30 分钟）中保持不动。 目标映射区域是双侧额顶叶区域，因为它们在默认模式网络 (DMN) 中的作用。 光信号将记录在双波长（690 和 830 nm，110MHz）频域血氧计（Imagent，ISS Inc.，Champaign，IL，USA）上。

本研究选择离线模式，因为临床适用性是我们的主要关注点。 同时 FNIRS-rTMS 在理论上是可能的，但设置将大大增加会话时间，从而损害 rTMS 会话的耐受性和可能的​​合规性。 除此之外，之前的研究表明 FNIRS 信号变化是可持续的，并且可以通过 TMS 后的离线措施检测到。

FNIRS 是用发射两种不同波长的光的源光纤测量的，这两种波长作为一对共定位，产生 24 个源位置。 通过头部散射的光子由连接到光电倍增管 (PMT) 的 16 个检测器光纤束收集。 这些源和检测器通过刚性定制头戴式系统（蒙太奇）固定在参与者的头皮上。

光源和检测器以两个平行行（彼此相距 1.7 厘米至 2.5 厘米）为一组排列，以创建重叠的光通道，从而提高空间分辨率和信噪比。

选择四个映射区域（左和右额叶、左和右顶叶）中的每一个中的源检测器放置。 定位蒙太奇后，使用 ASA 4.5 软件（ANT，荷兰）将头皮上 230 个点的坐标，包括源-检测器对和三个基准点（鼻根、左右耳前点）的位置数字化结合红外摄像机和 3 维数字化系统（Visor、ANT BV、1mm 空间分辨率）。 这些点用于计算精确的源探测器距离以进行数据分析，更重要的是，用于将功能光学数据与每个参与者的结构 MRI 共同注册。

然后将单独共同注册的数据进行 Talairach 转换，以允许跨受试者进行比较。 ISS Imagent 控制箱连接到控制和记录发射和记录信号强度的计算机。 本研究中使用的采样率为 19.5Hz，采样间隔为 51.3ms。 在此间隔期间，光源被时间复用以允许不同的源彼此区分。 在记录期间，光强度和相位延迟数据以 ASCII 格式计算并存储在计算机中。 与 fMRI 分析类似，预测时间序列是通过将血液动力学响应函数 (SPM 8) 与每个事件的脉冲函数进行卷积生成的，即从一个序列试验的开始到偏移。

然后，每个通道的脉冲校正带通滤波氧合血红蛋白浓度变化与每个记录块和每个参与者的重复和随机条件的预测时间序列相关。 对于每个会话中的每个参与者，每个条件的 Beta 权重被估计、Fisher 转换并在每个记录块中取平均值。 使用 Opt-3 分析平均数据以生成统计图。 在 Opt-3D 中，给定体素的光信号（在本例中为血红蛋白浓度变化）定义为在该特定体素处重叠的通道的平均值。 源-检测器距离短于 20mm 和长于 60mm 的通道被排除在统计地图分析之外，因为光路太短而无法到达皮质表面，或者太长而无法有足够的光到达检测器，分别。 如果相位延迟数据的标准偏差大于 230 皮秒（即通道噪声过大），通道将被移除。

C) 神经导航 rTMS 协议 rTMS 治疗套件和人员：治疗设施位于 Chen Wai Wai Vivien Foundation Therapeutic Physical Mental Exercise Centre，这是一个由私人基金赞助的 CU 临床和研究中心，医生提供治疗（PI和 co-PI) 正在现场服务。 治疗中心配备了复苏设施。 全职研究人员和物理治疗师可以处理医疗和行为紧急情况。

刺激器设置：将使用 Magstim Super Rapid2（第一阶段）在左侧 DLPFC 的特定区域（BA9 和 BA46 之间，额中回中前三分之二的交界处）提供神经导航高频 rTMS或 Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulator (Phase II)，它们都产生持续时间短的双相脉冲。 一个 8 字形线圈将固定在一个与头皮相切的定制支架上，手柄指向后方并与中线呈 45 度角。 静息运动阈值将由运动诱发电位或标准视觉方法确定（以显示最低运动阈值者为准）。

刺激参数阶段 I：10 赫兹，120% 运动阈值，30 组 5 秒，组间间隔 25 秒，每天 1500 次脉冲，每周 5 天，4 周内总计 30000 次脉冲。

刺激参数阶段 II：三重 50 赫兹，以 5 赫兹重复，120% 运动阈值，20 组 2 秒，组间间隔 8 秒，每天 600 次脉冲，每周 5 天，4 周内总计 12000 次脉冲。

刺激定位：使用结构 T1 加权 MRI 扫描为每个参与者单独确定刺激目标部位的 DLPFC 坐标。 该区域定义在 Brodmann 9 区和 46 区的交界处。 为了将扫描与患者的头部进行配准，在第一阶段的研究中使用了 Brainsight TMS（加拿大 Rogue Research Inc.）中的先进立体定向技术，在第二阶段的研究中使用了神经导航器（Brain Science Tools BV，荷兰） .

四.临床随访和结果评估 所有参与者都由一位研究精神病学家进行评估，他对参与者的功能连接图和基线时测量的其他潜在临床反应预测因子一无所知。 后续评估安排在第 2 周、第 4 周、第 6 周、第 8 周和第 12 周结束时进行。

主要结果指标是第 4 周、第 6 周、第 8 周和第 12 周时 MADRS 和 CGI​​ 症状评分与基线相比的百分比变化。 次要结果指标包括 GAF、BDI 和 RRS 得分。

临床反应定义为 CGI = 2 和 MADRS 评分从基线减少 50%，分别在六周和十二周结束时。

临床缓解标准是 MADRS <7 和 CGI​​ 为 1，分别在六周和十二周结束时。

v. 失代偿精神状态、对 rTMS 的严重不良躯体反应和辍学的管理, 和准自杀状态）在定期的后续评估中。 将在每次随访时检查身体不良反应并评估严重程度。 在出现紧急危险精神状态和不良躯体反应时，研究精神科医生将与参与者合作，并在必要时与治疗精神科医生合作制定必要的精神科和医疗管理计划。 所有不良反应将报告给当地伦理委员会下属的“严重不良反应监测小组委员会”。 所有退出的参与者将通过电话进行评估，然后进行基于诊所的访谈，以制定临床指示的护理计划。 在研究结束时，受试者将接受他们最初有权获得的一般精神科服务。 研究团队将确保为所有参与者安排无缝的善后护理。

六.样本量估计 样本量估计基于解决主要目标的参数估计。 在我们的研究中，它是 ROI 的功能连通性和临床疗效的定量测量（MADRS 评分下降百分比）之间的预期 Pearson 相关系数。 在 Fox 等人的研究 (2012)14 中，相关系数为 -0.355 (p<0.05 单尾）。 根据 Friedman 的偏功效表，在 alpha = 0.8 和 Pearson r = 0.35 时，所需的样本量至少为 58。 考虑到在比较神经导航 rTMS 和传统靶向方案的功效的先前随机对照试验的活跃 rTMS 组中报告的 20% 的退出率，足以检查主要目标所需的样本量是调整为 128。

七. 数据分析 将采用意向性治疗分析，并为至少进行一次基线后观察的参与者进行最后一次观察。 为了描述随访过程中临床反应的轨迹，将使用生存分析来分别在 2、4、6、8、10、12 周跟踪反应者和缓解者的比例。

为了测试主要目标，我们计划执行：

1. 分别在 4 周、6 周和 12 周时临床定义的响应者和无响应者之间的 ROI 之间的功能连通性的组比较。 我们假设在相应的时间点，左侧 DLPFC 目标和膝下扣带回之间的治疗前反相关性在响应者中比无响应者更强。
2. 分别在 4 周、6 周和 12 周时临床定义的缓解者和非缓解者的 ROI 之间的功能连通性的组比较。 我们假设左侧 DLPFC 目标与膝下扣带回之间的治疗前反相关在相应时间点的缓解者比非缓解者更强。
3. 与基线相比，分别在 4 周、6 周和 12 周时对 ROI 与 MADRS 分数下降百分比之间的功能连接进行相关分析。 我们假设在各自的时间点，MADRS 相对于基线的更大百分比下降与左侧 DLPFC 目标和膝下扣带回之间更大的反相关相关。
4. 在存在其他基线人口统计学和临床​​特征的情况下，分别在 4 周、6 周和 12 周时，ROI 之间的功能连通性对 MADRS 评分从基线下降百分比的多元线性回归。 我们假设在调整基线人口统计学和临床​​特征后的相应时间点，MADRS 从基线下降的百分比较高与左侧 DLPFC 目标和膝下扣带回之间更大的反相关性相关。
5. 将第 1 周和第 2 周检测到的左侧 DLPFC 中的 FNIRS 信号与第 6、8 和 12 周的抑郁症状评分 (MADRS) 相关联，以寻找治疗反应的早期生物标志物。
6. 在 rTMS 治疗前 7-10 天分别在 6 周和 12 周时检测到左 DLPFC 中 FNIRS 信号的组比较。

宣言：

研究方案完全符合赫尔辛基宣言和 ICH-GCP 指南。

参考：

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