rTMS válaszpályák depresszióban

Kutatási terv és módszertan

én. Mintavétel A résztvevőket a Hongkongi Kórházi Hatóság alá tartozó New Territories East Cluster regionális kórházaiban működő speciális járóbeteg-klinikák pszichiáterei küldik be. A Helsinki Nyilatkozat értelmében minden résztvevőtől írásos beleegyezést kell beszerezni.

ii. A kezelés előtti értékelés A) Kiindulási klinikai értékelés A kiinduláskor (a kezelés előtt) a kutatási asszisztens feljegyzi az alanyok életkorát, iskolai végzettségét és kézügyességét. Egy kutató-pszichiáter fogja beadni a MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4-et, hogy megállapítsa az aktuális/élettartamra szóló I. és II. tengely pszichiátriai diagnózisát, és pontozza a működés globális értékelését, az MDD kezdeti életkorát és a súlyos depressziós epizódok számát. , a sikertelen antidepresszánsok száma, az aktuális élet stresszor(ok) és az észlelt súlyosság a vizuális analóg skálán 0-10, valamint a klinikai globális benyomási skála (CGI).5 Az alanyokat arra kérik, hogy töltsenek ki önkitöltős kérdőíveket, beleértve 1) Beck-depressziót. Inventory II 6, amelyet a helyi kínai dialektusban érvényesítettek 7; 2) egy 60 elemből álló NEO Five Factor Inventory, amely öt személyiségjegyet mér: neuroticizmus, extraverzió, tapasztalatra való nyitottság, kedvesség és lelkiismeretesség;8 3) kérődző válaszok alskálája (kínai változat) (RRS) a válaszstílusú kérdőívben, egy 22- tételes kérdőív, amely két különálló tényezőt tartalmaz az elmélkedésre és a reflexióra vonatkozóan.9 A közzétett adatok azt sugallják, hogy a kérődzés pozitívan korrelálhat a depressziós epizód időtartamával, és előre jelezheti a depressziós epizód kezdetét10.

B1) Az agy szerkezeti mágneses rezonancia képalkotása (MRI) neuronavigált rTMS-hez és nyugalmi állapot funkcionális MRI-hez (rs-fMRI) a belső funkcionális kapcsolat feltérképezésére (alapállapot, 2 héttel és 8 héttel a kezelés után) A teljes agy anatómiai adatkészlete T1 súlyozott szekvenciával szerezve (ismétlési idő (TR)/visszhangidő (TE): 7,6/3,5 ms, 230 mm-es látómező, 250 összefüggő szelet, 0,6 mm vastag, rekonstrukciós mátrix 224 x 224) a voxel alapú morfometriai (VBM) elemzéshez és a funkcionális és anatómiai kép társregisztrációjához.

A nyugalmi állapotú funkcionális MRI-t hat (I. fázis) vagy tizenkét percig (II. fázis) készítik. Az alanyokat a képernyőre vetített (5 másodpercre) írott jelzésekkel utasítják, hogy maradjanak nyugodtak és nézzék meg a fixáló hajkeresztet. Az ingereket az MRI-kompatibilis Esys (Invivo) rendszerrel felszerelt TV-monitorra vetítik. Az alanyok tükörszemüvegen keresztül nézik a képernyőt. A funkcionális szkenneléseket egy 3.0-T teljes test szkenneren (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Hollandia) a PRESTO (visszhangeltolás elvei megfigyelési sorozattal) szekvenciával (TR28ms, TE 12ms, billenési szög 7°) végezzük. . Lapvastagság 125 mm, látómező 230 mm, adatmátrix 80 x 51 x 25) 2,8 x 2,8 mm névleges síkbeli felbontással és 2,7 mp/szkennelés időbeli felbontásával. A szeleteket az óramutató járásával megegyező irányban körülbelül 30°-kal megdöntik az AC-PC síkja mentén, hogy jobb jelet kapjanak az orbitofrontális kéregben.

Az összes funkcionális és anatómiai MRI adat egy offline munkaállomásra kerül átvitelre képelemzés céljából. Az MRI-adatok előfeldolgozása a CONN toolbox v18.b11 alapértelmezett folyamatával történik, amely egy nyílt forráskódú MATLAB (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) és SPM-alapú (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion). ucl.ac.uk/spm/) többplatformos szoftver1. Az előfeldolgozási lépések magukban foglalták az átrendezést és a vetemedés megszüntetését, az időbeli szeletidő-korrekciót, a funkcionális kiugró értékek észlelését (a kiugró szkennelések ART-alapú azonosítása), a szegmentálást, a normalizálást és a simítást (8 mm-es Gauss-kernel). A nyugalmi állapotú fMRI adatok zajtalanításának legjobb módja jelenleg még mindig vitatott téma12. Ezért komponens alapú zajkorrekció globális jelregresszióval és anélkül11,13. kerül alkalmazásra. A komponens alapú zajkorrekcióval történő zajtalanításhoz főkomponens-analízist használtunk a zajrégiók idősoros adatainak azonosítására, beleértve a fehérállományt és a cerebrospinális folyadékot. A jelentős főkomponenseket ezután kovariánsként vezetjük be az általános lineáris modellbe a fiziológiás zajjeltér becsléseként. Regresszorok: fehérállomány (10 dimenzió), cerebrospinális folyadék (5 dimenzió), átrendezési paraméterek (6 dimenzió), súrolás (61 dimenzió). Továbbá egy alapértelmezett időbeli sáváteresztő szűrő (.008-.09 Hz) és detrending. A globális jel regresszióhoz ugyanezt az eljárást hajtottuk végre, de hozzáadtuk a globális jel további regresszorát (1 dimenzió). Az érdeklődésre számot tartó területek és a magtérképek alanyi szintű korrelációs együtthatóit normál eloszlású Fisher-transzformált Z pontszámokká konvertáltuk, hogy megfeleljenek az általánosított lineáris modellek feltételezéseinek. Ezeket a kapcsolódási értékeket és a statisztikai magtérképeket a későbbiekben a második szintű elemzésekhez használták fel, hogy megvizsgálják a csoportok közötti különbségeket (reagálók és nem reagálók), és korrelációs elemzéseket végezzenek annak vizsgálatára, hogy a kezelés előtti kapcsolat vagy a funkcionális kapcsolódás változása összefügg-e a TMS-kezelésre adott válaszokkal.

B2) Offline nyugalmi állapotú FNIRS (alap- és soros mérések) Azon alanyok egy almintájában, akik beleegyeztek az extra agyi feltérképezésbe, offline nyugalmi állapotú FNIRS-méréseket hajtanak végre a kezelés előtti szakaszban (7-10 nappal az első rTMS munkamenet előtt). ), a 2. és 4. héten az rTMS kezelés során, 2 héttel és 8 héttel a kezelés után.

Az FNIRS méréseket egy speciális laboratóriumban végzik, amely a CUHK (Chung Chi College kínai épülete) Pszichológiai Tanszékének Kogníciós és Agykutatási Központjában található, amely az egyetemi MTR állomás közvetlen közelében található, és ugyanabban a helyiségben van, mint a CU Klinikai Pszichológiai Osztály.

Minden alanynak utasítják, hogy maradjon nyugodtan csukott szemmel, lazítsa el az elméjét, és maradjon mozdulatlanul két blokknyi 15 perces nyugalmi állapot (összesen 30 perc). A célleképezési területek kétoldalú fronto-parietális területek az alapértelmezett módú hálózatban (DMN) betöltött szerepük miatt. Az optikai jeleket két hullámhosszú (690 és 830 nm, 110 MHz) frekvenciatartomány-oximéteren rögzítik (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA).

Ebben a vizsgálatban az offline módot választottuk, mivel a klinikai alkalmazhatóság a fő szempontunk. Az egyidejű FNIRS-rTMS elméletileg lehetséges, de a beállítás jelentősen megnöveli a munkamenet idejét, veszélyeztetve az rTMS munkamenet tolerálhatóságát és a valószínű megfelelőséget. Emellett korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az FNIRS-jelváltozások fenntarthatóak és kimutathatók a TMS utáni offline mérésekkel.

Az FNIRS-t két különböző hullámhosszon fényt kibocsátó forrásszálakkal mérik, amelyek egy párként vannak lokalizálva, így 24 forráshely alakul ki. A fejen keresztül szétszóródó fotonokat 16 detektor szálköteg gyűjti össze, amelyek fotosokszorozó csövekhez (PMT) kapcsolódnak. Ezeket a forrásokat és detektorokat a résztvevők fejbőrén tartják egy merev, egyedi gyártású fejrögzítő rendszerrel (montázs).

A források és detektorok két párhuzamos sorban (egymástól 1,7–2,5 cm távolságra) vannak elrendezve, hogy átfedő fénycsatornákat hozzanak létre a térbeli felbontás és a jel-zaj arány növelése érdekében.

A forrás-detektor elhelyezése mind a négy leképezési területen (bal és jobb frontális, bal és jobb oldali parietális) választható. A montázs elhelyezése után a fejbőr 230 pontjának koordinátáit, beleértve a forrás-detektor párok helyét és három kiindulási pontot (nasion, bal és jobb fül előtti pont), digitalizálják az ASA 4.5 szoftverrel (ANT, Hollandia) infravörös kamerával és 3-dimenziós digitalizáló rendszerrel (Visor, ANT BV, 1mm térbeli felbontás) összekapcsolva. Ezeket a pontokat használják a pontos forrás-detektor távolság kiszámításához az adatelemzéshez, és ami még fontosabb, a funkcionális optikai adatok társregisztrációjához az egyes résztvevők szerkezeti MRI-jével.

Az egyénileg közösen regisztrált adatokat ezután Talairach-transzformálja, hogy lehetővé tegye az alanyok közötti összehasonlítást. Az ISS Imagent vezérlődoboz egy számítógéphez csatlakozik, amely vezérli és rögzíti a kibocsátott és rögzített jelek intenzitását. A vizsgálatban használt mintavételi frekvencia 19,5 Hz, ami 51,3 ms-os mintavételi intervallumot eredményez. Ez alatt az időtartam alatt a fényforrások időmultiplexelésre kerülnek, hogy lehetővé tegyék a különböző források egymástól való megkülönböztetését. A fényintenzitás és a fáziskésleltetési adatok kiszámítása és tárolása ASCII formátumban történik a számítógépen a felvétel során. Az fMRI elemzésekhez hasonlóan az előrejelzett idősorokat úgy állítják elő, hogy a hemodinamikai válaszfüggvényt (SPM 8) összevonják az egyes események impulzusfüggvényével, azaz egy szekvenciavizsgálat kezdetétől az eltolásáig.

Az egyes csatornákból származó impulzuskorrigált, sávszűrővel szűrt oxi-hemoglobin koncentrációváltozást ezután korrelálják az ismétlődő és véletlenszerű feltételek előre jelzett idősoraival minden egyes rögzítési blokk és minden résztvevő esetében. Az egyes állapotok béta súlyát a rendszer megbecsüli, Fisher-transzformálja, és az egyes munkamenetek minden egyes résztvevőjére átlagolja az egyes rögzítési blokkokat. Az átlagolt adatokat az Opt-3 segítségével elemezzük statisztikai térképek előállításához. Az Opt-3D-ben egy adott voxel optikai jelét, jelen esetben hemoglobinkoncentráció változását az adott voxelnél átfedő csatornák átlagértékeként definiáljuk. A 20 mm-nél rövidebb és 60 mm-nél hosszabb forrásdetektor-távolságú csatornák ki vannak zárva a statisztikai térképelemzésből, mivel a fényút túl rövid lenne ahhoz, hogy elérje a kérgi felületet, vagy túl hosszú ahhoz, hogy elegendő fény érje el a detektort. A csatornák eltávolításra kerülnek, ha a fáziskésleltetési adatok szórása nagyobb, mint 230 pikoszekundum (azaz a csatorna túlzottan zajos).

C) Neuro-navigált rTMS protokoll rTMS kezelési egység és személyzet: a kezelési létesítmények a Chen Wai Wai Vivien Alapítvány Therapeutic Physical Mental Exercise Centre-ben találhatók, amely egy magánalapok által támogatott CU klinikai és kutatóközpont, ahol a kezelést végző orvosok (PI) és társPI) a helyszínen szolgálnak ki. A kezelőközpont újraélesztési eszközökkel felszerelt. Főállású kutatószemélyzet és fizioterapeuták állnak rendelkezésre az orvosi és viselkedési vészhelyzetek kezelésére.

Stimulátor beállítása: Neuro-navigált nagyfrekvenciás rTMS egy adott területen a bal DLPFC-n (BA9 és BA46 között, a középső frontális gyrus középső és elülső kétharmadának találkozása) a Magstim Super Rapid2 (I. fázis) segítségével történik. vagy Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranialis Magnetic Stimulator (II. fázis), amelyek rövid időtartamú kétfázisú impulzusokat generálnak. Egy nyolcas tekercset tartanak a helyén egy egyedi készítésű állvány, amely érinti a fejbőrt, a fogantyú hátrafelé és a középvonaltól 45 fokban elfelé mutat. A nyugalmi motor küszöbértékét a motor által kiváltott potenciál vagy a szokásos vizuális módszer határozza meg (amelyik a legalacsonyabb motorküszöböt mutatja).

Stimulációs paraméterek I. fázis: 10 hertz, 120%-os motorküszöb, harminc 5 másodperces vonat 25 másodperces vonatok között, napi 1500 impulzus, heti 5 napon, összesen 30 000 impulzus 4 héten keresztül.

Stimulációs paraméterek II. fázis: hármas 50 hertz, ismétlés 5 Hz-en, 120%-os motorküszöb, húsz 2 másodperces vonat, 8 másodperces vonatok között, napi 600 impulzus leadása heti 5 napon, összesen 12000 impulzus 4 héten keresztül.

Stimuláció lokalizációja: A stimuláció célhelyének DLPFC koordinátáit minden résztvevő esetében egyedileg határozzák meg strukturális T1 súlyozott MRI vizsgálattal. Ez a terület a Brodmann 9. és 46. körzet találkozása körül van meghatározva. A vizsgálatnak a páciens fejével történő rögzítéséhez a Brainsight TMS-be (Rogue Research Inc., Kanada) beépített fejlett sztereotaktikus technikákat használtak a vizsgálat I. fázisában és a Neural Navigatort (Brain Science Tools BV, Hollandia) a vizsgálat II. fázisában. .

iv. Klinikai nyomon követés és eredményértékelés Minden résztvevőt egy kutató pszichiáter értékel, aki nem ismeri a résztvevők funkcionális kapcsolódási térképeit és a kiinduláskor mért válasz egyéb lehetséges klinikai előrejelzőit. A nyomon követési értékeléseket a 2., 4., 6., 8. és 12. hét végén tervezik.

Az elsődleges kimeneti mérőszámok a MADRS és CGI tüneti pontszámának százalékos változása a 4., 6., 8. és 12. héten az alapvonalhoz képest. A másodlagos eredménymérők közé tartoznak a GAF, BDI és RRS pontszámok.

A klinikai válasz a CGI=2, illetve a MADRS pontszám 50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, a hat hét végén, illetve a tizenkét hét végén.

A klinikai remisszió kritériuma a MADRS <7, a CGI pedig 1 a hat hét, illetve a tizenkét hét végén.

v. Dekompenzált mentális állapotok, súlyos nemkívánatos szomatikus reakciók rTMS és lemorzsolódás kezelése A kutató pszichiáterek (PI és co-I) felelősek a magas kockázatú mentális állapotok (pszichotikus tünetek megjelenése, katatón állapot, öngyilkossági gondolatok) kimutatásáért. és para-öngyilkos állapot) a rendszeres utóellenőrzéseken. A fizikai káros hatásokat minden utánkövetéskor ellenőrizni kell, és értékelni kell a súlyosságuk alapján. Fellépő kockázatos mentális állapot és nemkívánatos szomatikus reakciók idején a kutatópszichiáterek a résztvevővel és szükség esetén a kezelő pszichiáterekkel együttműködve dolgozzák ki a szükséges pszichiátriai és orvosi kezelési terveket. Minden káros hatást jelenteni kell a helyi etikai bizottság "súlyos káros hatásokat figyelő albizottságának". Minden lemorzsolódó résztvevőt telefonon értékelnek, majd klinikai interjúkat folytatnak a klinikailag jelzett gondozási terv kidolgozása érdekében. A vizsgálat végén az alanyok az eredetileg megillető általános pszichiátriai szolgáltatásban részesülnek. A kutatócsoport gondoskodik arról, hogy minden résztvevő számára zökkenőmentes utókezelést biztosítsanak.

vi. A mintanagyság becslése A mintanagyság becslése azon paraméterbecslésen alapul, amely a fő célt szolgálja. Tanulmányunkban ez a várható Pearson-korrelációs együttható a ROI-k funkcionális összekapcsolhatósága és a klinikai hatékonyság kvantitatív mérőszáma (a MADRS-pontszám százalékos csökkenése) között. Fox és munkatársai tanulmányában (2012)14 a korrelációs együttható -0,355 (p<0,05 egyfarkú). Friedman parciális hatványtáblázata szerint a szükséges mintanagyság legalább 58 alfa=0,8 és Pearson r= 0,35 esetén. Figyelembe véve a neuro-navigált rTMS és a hagyományos célzási protokoll hatékonyságát összehasonlító, korábbi randomizált, kontrollos vizsgálat aktív rTMS csoportjában jelentett 20%-os lemorzsolódási arányt, a szükséges mintanagyság, amely elegendő teljesítményű a fő cél vizsgálatához 128-ra igazítva.

vii. Adatelemzések A kezelési szándék elemzését az utolsó megfigyeléssel továbbítják azon résztvevők esetében, akik legalább egy kiindulási állapotot követő megfigyeléssel rendelkeznek. A nyomon követés során a klinikai válasz pályájának leírására túlélési elemzést alkalmaznak a reagálók és a remitterek arányának nyomon követésére a 2., 4., 6., 8., 10. és 12. héten.

A fő célok teszteléséhez a következőket tervezzük:

1. A ROI-k funkcionális kapcsolatának csoportos összehasonlítása a klinikailag meghatározott reagálók és a nem reagálók között 4 héten, 6 héten, illetve 12 héten. Feltételezzük, hogy a kezelés előtti antikorreláció a bal DLPFC célpont és a szubgenuális cingulate között erősebb a reagálóknál, mint a nem reagálóknál az adott időpontban.
2. A ROI-k funkcionális kapcsolatának csoportos összehasonlítása klinikailag meghatározott remitterek és nem remitterek között 4 héten, 6 héten és 12 héten. Feltételezzük, hogy a kezelés előtti antikorreláció a bal oldali DLPFC célpont és a szubgenuális cingulate között erősebb az átutalóknál, mint a nem küldőknél a megfelelő időpontokban.
3. A ROI-k és a MADRS-pontszámok százalékos csökkenése közötti korrelációs elemzések 4 héten, 6 héten és 12 héten az alapvonalhoz képest. Feltételezzük, hogy a MADRS nagyobb százalékos csökkenése az alapvonalhoz képest korrelál a bal DLPFC célpont és a szubgenuális cingulate közötti nagyobb antikorrelációval a megfelelő időpontokban.
4. a ROI-k közötti funkcionális kapcsolódás többszörös lineáris regressziója a MADRS-pontszám százalékos csökkenése alapján a kiindulási értékhez képest 4 hét, 6 hét és 12 hét után, egyéb kiindulási demográfiai és klinikai jellemzők jelenlétében. Feltételezzük, hogy a MADRS nagyobb százalékos csökkenése az alapvonalhoz képest korrelál a bal DLPFC célpont és a szubgenuális cingulátus közötti nagyobb antikorrelációval, a megfelelő időpontokban az alapvonal demográfiai és klinikai jellemzőihez való igazítás után.
5. Korrelálja az 1. és 2. héten észlelt FNIRS-jeleket a bal oldali DLPFC-ben a 6., 8. és 12. héten a depressziós tünetek pontszámaival (MADRS), hogy a kezelésre adott válasz korai biomarkereit keressük.
6. Az FNIRS-jelek csoportos összehasonlítása a bal oldali DLPFC-ben, amelyet 7-10 nappal az rTMS-kezelés előtt észleltek klinikailag meghatározott válaszadóknál, illetve nem reagálóknál a 6. héten, illetve a 12. héten.

Nyilatkozat:

A kutatási protokoll teljes mértékben megfelel a Helsinki Nyilatkozatnak és az ICH-GCP irányelveinek.

Referenciák:

1. Montgomery SA, Asberg M. Egy új depressziós skála, amelyet úgy terveztek, hogy érzékeny legyen a változásokra. British Journal of Psychiatry 1979; 134, 382-389.
2. Hamilton M. A depresszió értékelési skálája. Journal of Neurology, Neurosurgery and Neuropsychiatry, 1960; 2, 56-62.
3. Tehát E, Kam I, Leung CM, Chung D, Liu Z, Fong S. The Chinese-Bilingual SCID-I/P Project: stage 1 – reliability for hangulatzavarok és skizofrénia. East Asian Archives of Psychiatry 2003; 13: 7-18.
4. Wong HM, Chow LY. A DSM-IV II tengelyű személyiségzavarok strukturált klinikai interjújának határvonali személyiségzavar alskálája (kínai változat): validációs tanulmány kantoni nyelvű hongkongi kínai nyelven. East Asian Archives of Psychiatry 2011;21:52-57.
5. Ballenger JC. Klinikai irányelvek a remisszió megállapításához depresszióban és szorongásban szenvedő betegeknél. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60, 29-34.
6. Beck A, Steer R, Brown G. RCMAR Measurement Tools Beck Depression Inventory - 2nd Edition (BDI-II). The Psychological Corporation, San Antonio, 1996.
7. Wu PC, Chang L. A Beck Depression Inventory-II kínai változatának pszichometriai tulajdonságai a Rasch-modell használatával. Mérés és értékelés a tanácsadásban és fejlesztésben 2008; 41:13-31.
8. Trull T, Geary D. Az öt nagy faktor szerkezetének összehasonlítása kínai és amerikai felnőttek mintái között. Journal of Personality Assessment 1997; 69, 324-341.
9. Lo C SL, Ho SMY, Hollon SD. A kérődzés és a negatív kognitív stílusok hatása a depresszióra: mediációs elemzés. Viselkedéskutatás és terápia 2008; 487-495.
10. Robinson LA, Alloy LB. A negatív kognitív stílusok és a stresszreaktív kérődzés kölcsönhatásba lép a depresszió előrejelzésében: egy prospektív tanulmány. Kognitív terápia és kutatás 2003; 27, 275-292.
11. Whitfield-Gabrieli S, Nieto-Castanon A. Conn: Funkcionális kapcsolati eszköztár korrelált és antikorrelált agyi hálózatokhoz. Brain Connect. 2012; 2, 125-141.

12 Murphy K, Fox MD. Konszenzus felé a nyugalmi állapotú funkcionális kapcsolódási MRI globális jelregressziójával kapcsolatban. Neuroimage 2017; 154, 169-173.

13) Behzadi Y, Restom K, Liau J, Liu TTA. Komponens alapú zajkorrekciós módszer (CompCor) BOLD és perfúzió alapú fMRI-hez. Neuroimage 2007; 37, 90-101.

14) Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. A transzkraniális mágneses stimulációs célpontok hatékonysága depresszió esetén a szubgenuális cingulátummal való belső funkcionális kapcsolódáshoz kapcsolódik. Biológiai Pszichiátria 2012; 72, 595-603.