rTMS-responsbanor vid depression

Forskningsplan och metodik

i. Provtagningsdeltagare kommer att remitteras av psykiatriker från specialistpolikliniker baserade på regionalsjukhusen i New Territories East Cluster under Hospital Authority of Hong Kong. Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från alla deltagare enligt Helsingforsdeklarationen.

ii. Förbehandlingsbedömning A) Baslinje klinisk bedömning Vid baslinjen (före behandling), kommer försökspersonernas ålder, utbildningsnivå, handenhet att noteras av forskningsassistent. En forskningspsykiater kommer att administrera MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4 för att fastställa nuvarande/livstids psykiatriska diagnoser på axel I och II och poäng på Global Assessment of Functioning, ålder vid debut av MDD och antal allvarliga depressiva episoder , antal misslyckade antidepressiva läkemedel, aktuella livsstressorer och den upplevda svårighetsgraden på en visuell analog skala från 0-10, och klinisk global intrycksskala (CGI).5 Försökspersonerna ombeds att fylla i självadministrativa frågeformulär inklusive 1) Beck Depression Inventering II 6 som har validerats på lokal kinesisk dialekt 7; 2) en NEO Five Factor Inventory med 60 artiklar som mäter fem personlighetsdrag om neuroticism, extraversion, öppenhet för upplevelser, behaglighet och samvetsgrannhet;8 3) idisslande svarsunderskala (kinesisk version) (RRS) av svarsstilenkäten, en 22- punkt frågeformulär bestående av två distinkta faktorer på grubblande och reflektion.9 Publicerade data tyder på att idisslare kan korreleras positivt med varaktigheten av depressiv episod och förutsäga början av depressiv episod10.

B1) Strukturell magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan för neuronavigerad rTMS och funktionell MRT i vilotillstånd (rs-fMRI) för att kartlägga inneboende funktionell anslutning (baslinje, 2 veckor och 8 veckor efter behandling) En anatomisk datauppsättning för hela hjärnan är förvärvad med T1-vägd sekvens (repetitionstid(TR)/ekotid(TE): 7,6/3,5ms, synfält 230 mm, 250 sammanhängande skivor, 0,6 mm tjocklek, rekonstruktionsmatris 224 x 224) för voxelbaserad morfometri (VBM) analys och funktionell till anatomisk bildsamregistrering.

En funktionell MRT i vilotillstånd kommer att tas under antingen sex (fas I) eller tolv minuter (fas II). Försökspersonerna kommer att instrueras med skrivna signaler projicerade (i 5 sekunder) på skärmen att förbli avslappnade och titta på fixeringskorset. Stimuli projiceras på en TV-monitor utrustad med MRI-kompatibelt Esys (Invivo) system. Försökspersoner tittar på skärmen genom spegelglasögon. De funktionella skanningarna förvärvas på en 3.0-T helkroppsskanner (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Nederländerna) med hjälp av PRESTO (principer för ekoskiftning med ett observationståg) sekvens (TR28ms, TE 12ms, vändvinkel 7° . Platttjocklek 125 mm, 230 mm synfält, datamatris 80 x 51 x 25) med en nominell upplösning i planet på 2,8 x 2,8 mm och en tidsupplösning på 2,7 sek/skanning. Skivorna kommer att lutas cirka 30º medurs längs AC-PC-planet för att få bättre signal i den orbitofrontala cortex.

All funktionell och anatomisk MRI-data överförs till en offline-arbetsstation för bildanalys. MRT-data kommer att förbehandlas med hjälp av standardpipelinen för CONN toolbox v18.b11, som är en MATLAB med öppen källkod (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) och SPM-baserad (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) plattformsoberoende programvara1. Förbearbetningsstegen inkluderade omjustering och avveckling, korrigering av temporär snitttid, funktionell detektering av extremvärden (ART-baserad identifiering av avvikande skanningar), segmentering, normalisering och utjämning (8 mm Gaussisk kärna). Det bästa sättet att förnedra fMRI-data från vilotillstånd är för närvarande fortfarande ett kontroversiellt ämne12. Därför komponentbaserad bruskorrigering med och utan global signalregression11,13. kommer att tillämpas. För brusreducering med komponentbaserad bruskorrigering användes en principiell komponentanalys för att identifiera tidsseriedata från brusregionerna, inklusive vit substans och cerebrospinalvätska. Signifikanta huvudkomponenter introduceras sedan som kovariater i den allmänna linjära modellen som en uppskattning av det fysiologiska brussignalutrymmet. Regressorer: vit substans (10 dimensioner), cerebrospinalvätska (5 dimensioner), omjusteringsparametrar (6 dimensioner), skrubbning (61 dimensioner). Vidare, ett standard temporalt bandpassfilter (.008-.09 Hz) och avskräckande. För global signalregression utfördes samma procedur, men en ytterligare regressor för den globala signalen (1 dimension) lades till. Korrelationskoefficienterna på ämnesnivå för regionerna av intresse och frökartor omvandlades till normalfördelade Fisher-transformerade Z-poäng för att överensstämma med antagandena för generaliserade linjära modeller. Dessa anslutningsvärden och statistiska frökartor användes därefter för analyserna på andra nivån för att undersöka gruppskillnader (responders kontra non-responders) och utföra korrelationsanalyser för att undersöka om antingen anslutning för förbehandling eller förändring i funktionell anslutning är associerad med TMS-behandlingssvar.

B2) Offline vilotillstånd FNIRS (baslinje- och seriemätningar) I ett delprov av försökspersoner som accepterar extra hjärnkartläggningssessioner, kommer offline vilotillstånd FNIRS-åtgärder att vidtas i förbehandlingsfasen (inom 7-10 dagar före första rTMS-sessionen ), vecka 2 och vecka 4 under rTMS-behandling, 2 veckor och 8 veckor efter behandling.

FNIRS-mätningarna kommer att göras i ett specialiserat laboratorium beläget i Center for Cognition and Brain Studies, Institutionen för psykologi vid CUHK (Sino Building of Chung Chi College), som ligger i närheten av University MTR-station och i samma bekvämlighet som CU Klinisk Psykologiska institutionen.

Alla försökspersoner kommer att instrueras att hålla sig stilla med slutna ögon, slappna av i sinnet och förbli orörlig under två block av 15-minuters vilotillståndssession (totalt 30 minuter). Målmappningsområdena är bilaterala fronto-parietala områden för sina roller i standardlägesnätverk (DMN). Optiska signaler kommer att spelas in på en tvåvåglängds (690 och 830 nm, 110MHz) frekvensdomänoximeter (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA).

Offlineläge är valt i den här studien eftersom klinisk tillämpbarhet är vår främsta oro. Samtidig FNIRS-rTMS är teoretiskt möjlig, men installationen kommer att öka sessionstiden avsevärt, vilket äventyrar tolerabiliteten för rTMS-sessionen och sannolikt efterlevnad. Bortsett från tidigare studier har visat att FNIRS-signalförändringarna är hållbara och detekterbara med offlineåtgärder efter TMS.

FNIRS mäts med källfibrer som avger ljus vid de två olika våglängderna som är samlokaliserade som ett par, vilket ger upphov till 24 källplatser. Fotoner som sprids genom huvudet samlas upp av 16 detektorfiberbuntar anslutna till fotomultiplikatorrör (PMT). Dessa källor och detektorer hålls på deltagarnas hårbotten med ett styvt skräddarsytt huvudmonteringssystem (montage).

Källor och detektorer är arrangerade i grupper om två parallella rader (1,7 cm till 2,5 cm från varandra) för att skapa överlappande ljuskanaler för att öka den rumsliga upplösningen och signal-brusförhållandet.

Käll-detektorplacering i vart och ett av de fyra kartläggningsområdena (vänster och höger frontal, vänster och höger parietal) väljs. Efter att montaget har placerats, digitaliseras koordinater för 230 punkter på hårbotten, inklusive placeringen av käll-detektorpar och tre referenspunkter (nasion, vänster och höger pre-aurikulära punkter), med hjälp av ASA 4.5 programvara (ANT, Nederländerna) i i kombination med en infraröd kamera och 3-dimensionellt digitaliseringssystem (Visor, ANT BV, 1 mm rumslig upplösning). Dessa punkter används för beräkning av det exakta käll-detektoravståndet för dataanalys och, ännu viktigare, för samregistrering av funktionella optiska data med varje deltagares strukturella MRI.

De individuellt samregistrerade uppgifterna omvandlas sedan till Talairach för att möjliggöra jämförelse mellan ämnen. ISS Imagent-kontrollboxen är ansluten till en dator som styr och registrerar intensiteten på utsända och inspelade signaler. Samplingshastigheten som används i denna studie är 19,5 Hz, vilket ger upphov till ett 51,3ms samplingsintervall. Under detta intervall tidsmultiplexas ljuskällor för att tillåta olika källor att särskiljas från varandra. Ljusintensitet och fasfördröjningsdata beräknas och lagras i ASCII-format i datorn under inspelningen. I likhet med fMRI-analyser genereras förutsagda tidsserier genom att konvolvera den hemodynamiska svarsfunktionen (SPM 8) med impulsfunktionen för varje händelse, d.v.s. från början till offset av en sekvensförsök.

Den pulskorrigerade bandpassfiltrerade oxi-hemoglobinkoncentrationsändringen från varje kanal korreleras sedan med den förutsagda tidsserien för upprepade och slumpmässiga förhållanden separat för varje inspelningsblock och varje deltagare. Betavikten för varje tillstånd uppskattas, Fisher-transformeras och beräknas i medeltal över varje inspelningsblock för varje deltagare i varje session. Genomsnittsdata analyseras med Opt-3 för generering av statistiska kartor. I Opt-3D definieras den optiska signalen, i detta fall hemoglobinkoncentrationsförändringen, för en given voxel som medelvärdet för kanalerna som överlappar vid den specifika voxeln. Kanaler med käll-detektoravstånd kortare än 20 mm och längre än 60 mm exkluderas från statistisk kartanalys eftersom ljusvägen skulle vara för kort för att ha nått den kortikala ytan respektive för lång för att tillräckligt med ljus ska nå detektorn. Kanaler kommer att tas bort om standardavvikelsen för fasfördröjningsdata är större än 230 pikosekunder (dvs kanalen är överdrivet brusig).

C) Neuronavigerat rTMS-protokoll rTMS-behandlingssvit och personal: behandlingsanläggningarna är baserade i Chen Wai Wai Vivien Foundation Therapeutic Physical Mental Exercise Centre, som är ett CU-klinik- och forskningscenter sponsrat av privata fonder där läkarna som levererar behandlingen (PI) och co-PI) serveras på plats. Behandlingscentralen är utrustad med återupplivningsanläggningar. Heltidsanställda forskarpersonal och sjukgymnaster finns tillgängliga för att hantera medicinska och beteendemässiga nödsituationer.

Stimulatoruppställning: Neuronavigerad högfrekvent rTMS över ett specifikt område till vänster DLPFC (mellan BA9 och BA46, förbindelsen mellan mitten och främre två tredjedelar av den mellersta frontala gyrusen) kommer att tillhandahållas med Magstim Super Rapid2 (Fas I) eller Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulator (Fas II) som båda genererar kortvariga bifasiska pulser. En åttasiffra spolen kommer att hållas på plats med ett skräddarsytt stativ tangentiellt mot hårbotten med handtaget pekande bakåt och bort från mittlinjen i 45 grader. Den vilomotoriska tröskeln kommer att bestämmas Motor Evoked Potential eller den visuella standardmetoden (beroende på vilken som visade den lägsta motortröskeln).

Stimuleringsparametrar Fas I: 10 hertz, 120 % motortröskel, trettio tåg på 5 sekunder med 25 sekunder mellan tågen, 1500 pulser per dag levererade 5 dagar i veckan, totalt 30000 pulser under 4 veckor.

Stimuleringsparametrar Fas II: triplett 50 hertz, upprepad vid 5 hertz, 120 % motortröskel, tjugo tåg på 2 sekunder med 8 sekunder mellan tågen, 600 pulser per dag levererade 5 dagar per vecka, totalt 12000 pulser under 4 veckor.

Stimuleringslokalisering: DLPFC-koordinaterna för stimuleringsmålplatsen bestäms individuellt för varje deltagare med hjälp av en strukturell T1-vägd MRI-skanning. Detta område är definierat runt korsningen av Brodmann område 9 och 46. För att samregistrera skanningen med patientens huvud användes avancerade stereotaktiska tekniker inkorporerade i Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Kanada) för fas I av studien och Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Nederländerna) för fas II av studien. .

iv. Klinisk uppföljning och resultatbedömningar Alla deltagare utvärderas av en forskningspsykiater som är blind för deltagarnas funktionella anslutningskartor och andra potentiella kliniska prediktorer för respons mätt vid baslinjen. Uppföljningsbedömningar är schemalagda i slutet av vecka 2, vecka 4, vecka 6, vecka 8 och vecka 12.

Primära utfallsmått är den procentuella förändringen i symtompoäng på MADRS och CGI vid vecka 4, vecka 6, vecka 8 och vecka 12 jämfört med baslinjen. Sekundära utfallsmått inkluderar poäng på GAF, BDI och RRS.

Kliniskt svar definieras som CGI=2 och 50 % minskning av MADRS-poängen från baslinjen, respektive i slutet av sex veckor och tolv veckor.

Kriterier för klinisk remission är MADRS <7 och CGI på 1, respektive i slutet av sex veckor och tolv veckor.

v. Hantering av dekompenserade mentala tillstånd, allvarliga negativa somatiska reaktioner på rTMS och avhopp Forskningspsykiatrikerna (PI och co-I) ansvarar för upptäckten av högrisk mentala tillstånd (uppkomst av psykotiska symtom, katatoniskt tillstånd, självmordstankar) , och para-självmordstillstånd) vid de regelbundna uppföljningsbedömningarna. Fysiska biverkningar kommer att kontrolleras vid varje uppföljning och utvärderas utifrån svårighetsgraden. I tider av framväxande riskfyllt psykiskt tillstånd och negativa somatiska reaktioner kommer forskningspsykiatrikerna att samarbeta med deltagaren och vid behov de behandlande psykiatrikerna på de nödvändiga psykiatriska och medicinska hanteringsplanerna. Alla negativa effekter kommer att rapporteras till underkommittén för övervakning av allvarliga biverkningar under den lokala etiska kommittén. Alla avhoppade deltagare kommer att bedömas per telefon följt av klinikbaserade intervjuer för att utarbeta vårdplanen enligt klinisk indikation. I slutet av studien kommer försökspersonerna att få den generiska psykiatriska servicen som de ursprungligen har rätt till. Forskargruppen kommer att se till att sömlös eftervård ordnas för alla deltagare.

vi. Urvalsstorleksuppskattning Uppskattningen av urvalsstorleken baseras på den parameteruppskattning som tar itu med huvudmålet. I vår studie är det den förväntade Pearson-korrelationskoefficienten mellan funktionell anslutning av ROI och kvantitativt mått på klinisk effekt (procentuell minskning av MADRS-poäng). I Fox et al:s studie (2012)14 är korrelationskoefficienten -0,355 (p<0,05 ensidig). Enligt Friedmans partiella effekttabell är den erforderliga provstorleken minst 58 vid alfa=0,8 och Pearson r=0,35. Med hänsyn till avhoppsfrekvensen på 20 % som rapporterats i den aktiva rTMS-gruppen i en tidigare randomiserad kontrollerad studie som jämför effekten av neuronavigerad rTMS och konventionellt inriktningsprotokoll, är den erforderliga provstorleken som är tillräckligt kraftfull för att undersöka huvudmålet justerad till 128.

vii. Dataanalyser Intention-to-treat-analys kommer att antas med den sista observationen som överförs för deltagare med minst en post-baseline-observation. För att beskriva banan för det kliniska svaret under uppföljningen, kommer överlevnadsanalys att användas för att spåra andelen responders respektive remitters efter 2, 4, 6, 8, 10, 12 veckor.

För att testa huvudmålen planerar vi att utföra:

1. Gruppjämförelse av funktionell anslutning mellan ROI mellan kliniskt definierade responders och non-responders vid 4 veckor, 6 veckor respektive 12 veckor. Vi antar att anti-korrelation före behandling mellan det vänstra DLPFC-målet och subgenualt cingulat är starkare hos responders än icke-responders vid respektive tidpunkt.
2. Gruppjämförelse av funktionell anslutning mellan ROI hos kliniskt definierade remitterare och icke-remitter vid 4 veckor, 6 veckor respektive 12 veckor. Vi antar att anti-korrelation för förbehandling mellan det vänstra DLPFC-målet och subgenualt cingulat är starkare hos remittorer än icke-remitters vid respektive tidpunkt.
3. Korrelationsanalyser av den funktionella anslutningen mellan ROI och procentuell minskning av MADRS-poäng vid 4 veckor, 6 veckor respektive 12 veckor jämfört med baslinjen. Vi antar en större procentuell minskning av MADRS från baslinjekorrelat med större anti-korrelation mellan det vänstra DLPFC-målet och det subgenuala cingulatet, vid respektive tidpunkt.
4. multipel linjär regression av funktionell anslutning mellan ROIs på procentuell minskning av MADRS-poäng från baslinjen vid 4 veckor, 6 veckor respektive 12 veckor, i närvaro av andra demografiska och kliniska baslinjeegenskaper. Vi antar en högre procentuell minskning av MADRS från baslinjekorrelat med större anti-korrelation mellan det vänstra DLPFC-målet och subgenual cingulatet, vid respektive tidpunkter efter justering för baslinjedemografiska och kliniska egenskaper.
5. Korrelera FNIRS-signaler i vänster DLPFC upptäckt i vecka 1 och 2 med depressiva symptompoäng (MADRS) i vecka 6, 8 och 12 för att leta efter tidiga biomarkörer för behandlingssvar.
6. Gruppjämförelse av FNIRS-signaler i vänster DLPFC upptäckt 7-10 dagar före rTMS-behandling i kliniskt definierade responders och non-responders vid 6 veckor respektive 12 veckor.

Deklaration:

Forskningsprotokollet överensstämmer helt med Helsingforsdeklarationen och riktlinjerna för ICH-GCP.

Referenser:

1. Montgomery SA, Asberg M. En ny depressionsskala utformad för att vara känslig för förändringar. British Journal of Psychiatry 1979; 134: 382-389.
2. Hamilton M. En betygsskala för depression. Journal of Neurology, Neurosurgery and Neuropsychiatry 1960; 2: 56-62.
3. Så E, Kam I, Leung CM, Chung D, Liu Z, Fong S. Det kinesisk-tvåspråkiga SCID-I/P-projektet: steg 1 - tillförlitlighet för humörstörningar och schizofreni. East Asian Archives of Psychiatry 2003; 13:7-18.
4. Wong HM, Chow LY. Borderline Personality Disorder Subscale (kinesisk version) av den strukturerade kliniska intervjun för DSM-IV Axis II Personlighetsstörningar: en valideringsstudie på kantonesisktalande Hongkong-kinesiska. East Asian Archives of Psychiatry 2011;21:52-57.
5. Ballenger JC. Kliniska riktlinjer för fastställande av remission hos patienter med depression och ångest. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60: 29-34.
6. Beck A, Steer R, Brown G. RCMAR Mätverktyg Beck Depression Inventory - 2nd Edition (BDI-II). The Psychological Corporation, San Antonio 1996.
7. Wu PC, Chang L. Psykometriska egenskaper hos den kinesiska versionen av Beck Depression Inventory-II med Rasch-modellen. Mätning & utvärdering inom rådgivning och utveckling 2008; 41:13-31.
8. Trull T, Geary D. Jämförelse av de stora fem faktorstrukturerna över prover av kinesiska och amerikanska vuxna. Journal of Personality Assessment 1997; 69: 324-341.
9. Lo C SL, Ho SMY, Hollon SD. Effekterna av idisslande och negativa kognitiva stilar på depression: en medlingsanalys. Beteendeforskning och terapi 2008; 487-495.
10. Robinson LA, Alloy LB. Negativa kognitiva stilar och stressreaktivt idisslande samverkar för att förutsäga depression: en prospektiv studie. Kognitiv terapi och forskning 2003; 27: 275-292.
11. Whitfield-Gabrieli S, Nieto-Castanon A. Conn: A Functional Connectivity Toolbox for Correlated and Anticorrelated Brain Networks. Brain Connect. 2012; 2: 125-141.

12 Murphy K, Fox MD. Mot en konsensus om global signalregression för vilotillstånd funktionell anslutning MRI. Neuroimage 2017; 154: 169-173.

13) Behzadi Y, Restom K, Liau J, Liu TTA. Komponentbaserad bruskorrigeringsmetod (CompCor) för BOLD och perfusionsbaserad fMRI. Neuroimage 2007; 37: 90-101.

14) Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. Effekten av transkraniella magnetiska stimuleringsmål för depression är relaterad till inneboende funktionell anslutning till det subgenuala cingulatet. Biologisk psykiatri 2012; 72: 595-603.