rTMS-responsbaner ved depresjon

Forskningsplan og metodikk

Jeg. Prøvetakingsdeltakere vil bli henvist av psykiatere fra spesialiserte poliklinikker basert på de regionale sykehusene i New Territories East Cluster under Hospital Authority of Hong Kong. Skriftlige informerte samtykker vil bli innhentet fra alle deltakere i henhold til Helsinki-erklæringen.

ii. Forbehandlingsvurdering A) Baseline klinisk vurdering Ved baseline (før behandling), vil forsøkspersonens alder, utdanningsnivå, handenhet noteres av forskningsassistent. En forskningspsykiater vil administrere MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4 for å fastslå nåværende/livstids psykiatriske diagnoser og skåre på Global Assessment of Functioning, alder ved utbruddet av MDD og antall alvorlige depressive episoder , antall mislykkede antidepressiva, nåværende livsstressor(er) og opplevd alvorlighetsgrad på en visuell analog skala fra 0-10, og klinisk global inntrykksskala (CGI).5 Forsøkspersonene blir bedt om å fylle ut selvadministrerte spørreskjemaer, inkludert 1) Beck Depression Inventar II 6 som er validert på lokal kinesisk dialekt 7; 2) en 60-elements NEO Five Factor Inventory som måler fem personlighetstrekk på nevrotisisme, ekstraversjon, åpenhet for opplevelse, behagelighet og samvittighetsfullhet;8 3) drøvtyggende responsunderskala (kinesisk versjon) (RRS) av svarstilspørreskjemaet, en 22- element spørreskjema bestående av to distinkte faktorer på grubling og refleksjon.9 Publiserte data tyder på at drøvtygging kan korreleres positivt med varigheten av depressiv episode og forutsi utbruddet av depressiv episode10.

B1) Strukturell magnetisk resonansavbildning (MRI) av hjernen for nevro-navigert rTMS og hviletilstand funksjonell MR (rs-fMRI) for å kartlegge iboende funksjonell tilkobling (grunnlinje, 2 uker og 8 uker etter behandling) Et anatomisk datasett for hele hjernen er innhentet med T1-vektet sekvens (repetisjonstid(TR)/ekkotid(TE): 7,6/3,5ms, synsfelt 230 mm, 250 sammenhengende skiver, 0,6 mm tykkelse, rekonstruksjonsmatrise 224 x 224) for voxel-basert morfometri (VBM) analyse og funksjonell til anatomisk bildesamregistrering.

En funksjonell MR i hviletilstand vil bli tatt i enten seks (fase I) eller tolv minutter (fase II). Forsøkspersoner vil bli instruert med skriftlige signaler projisert (i 5 sekunder) på skjermen for å holde seg avslappet og se på fikseringskorset. Stimuli projiseres på en TV-monitor utstyrt med MR-kompatibelt Esys (Invivo) system. Personer ser på skjermen gjennom speilbriller. De funksjonelle skanningene er innhentet på en 3.0-T helkroppsskanner (Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Nederland) ved bruk av PRESTO (prinsipper for ekkoskifting med et observasjonstog) sekvens (TR28ms, TE 12ms, vippevinkel 7° . Platetykkelse 125 mm, 230 mm synsfelt, datamatrise 80 x 51 x 25) med en nominell oppløsning i planet på 2,8 x 2,8 mm og en tidsoppløsning på 2,7 sek/skanning. Skiver vil vippes omtrent 30º med klokken langs AC-PC-planet for å oppnå bedre signal i den orbitofrontale cortex.

Alle funksjonelle og anatomiske MR-data overføres til en offline arbeidsstasjon for bildeanalyse. MR-data vil bli forhåndsbehandlet ved å bruke standard pipeline til CONN-verktøykassen v18.b11, som er en åpen kildekode MATLAB (2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) og SPM-basert (Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion. ucl.ac.uk/spm/) programvare på tvers av plattformer1. Forbehandlingstrinnene inkluderte rejustering og unwarping, temporal skivetidskorreksjon, funksjonell uteliggerdeteksjon (ART-basert identifikasjon av ytterliggere skanninger), segmentering, normalisering og utjevning (8 mm Gaussisk kjerne). Den beste måten å forfalske fMRI-data i hviletilstand er for tiden fortsatt et kontroversielt tema12. Derfor komponentbasert støykorreksjon med og uten global signalregresjon11,13. vil bli brukt. For å redusere støy med komponentbasert støykorreksjon ble en hovedkomponentanalyse brukt for å identifisere tidsseriedata fra støyregionene, inkludert hvit substans og cerebrospinalvæske. Signifikante hovedkomponenter blir deretter introdusert som kovariater i den generelle lineære modellen som et estimat av det fysiologiske støysignalrommet. Regressorer: hvit substans (10 dimensjoner), cerebrospinalvæske (5 dimensjoner), rejusteringsparametere (6 dimensjoner), skrubbing (61 dimensjoner). Videre et standard tidsmessig båndpassfilter (.008-.09 Hz) og avskrekkende. For global signalregresjon ble samme prosedyre utført, men en ekstra regressor for det globale signalet (1 dimensjon) ble lagt til. Korrelasjonskoeffisientene på emnenivå for regionene av interesse og frøkart ble konvertert til normalfordelte Fisher-transformerte Z-skårer for å samsvare med antakelsene til generaliserte lineære modeller. Disse tilkoblingsverdiene og statistiske frøkartene ble deretter brukt til analysene på andre nivå for å undersøke gruppeforskjeller (responders versus non-responders) og utføre korrelasjonsanalyser for å undersøke om enten tilkobling før behandling eller endring i funksjonell tilkobling er assosiert med TMS-behandlingsrespons.

B2) Offline hviletilstand FNIRS (baseline og serielle mål) I et underutvalg av forsøkspersoner som godtar ekstra hjernekartleggingsøkter, vil offline hviletilstand FNIRS-tiltak bli tatt i forbehandlingsfasen (innen 7-10 dager før første rTMS-økt ), uke 2 og uke 4 i løpet av rTMS-behandling, 2 uker og 8 uker etter behandling.

FNIRS-målingene vil bli tatt i et spesialisert laboratorium som ligger i Center for Cognition and Brain Studies, Institutt for psykologi ved CUHK (Sino Building of Chung Chi College), som ligger i umiddelbar nærhet til University MTR-stasjon og innenfor samme fasiliteter som CU Klinisk psykologisk avdeling.

Alle forsøkspersoner vil bli bedt om å holde seg i ro med lukkede øyne, slappe av i sinnet og forbli urørlig i to blokker med 15-minutters hviletilstandsøkt (totalt 30 minutter). Målkartleggingsområdene er bilaterale frontoparietale områder for deres roller i standardmodusnettverk (DMN). Optiske signaler vil bli registrert på et to-bølgelengde (690 og 830 nm, 110MHz) frekvensdomene oksymeter (Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA).

Frakoblet modus er valgt i denne studien, da klinisk anvendbarhet er vår største bekymring. Samtidig FNIRS-rTMS er teoretisk mulig, men oppsettet vil øke økttiden betraktelig, og kompromittere toleransen til rTMS-økten og sannsynlig samsvar. Bortsett fra, har tidligere studier vist at FNIRS-signalendringene er bærekraftige og detekterbare med offline-tiltak etter TMS.

FNIRS er målt med kildefibre som sender ut lys ved de to forskjellige bølgelengdene som er samlokalisert som et par, noe som gir opphav til 24 kildeplasseringer. Fotoner som spres gjennom hodet samles opp av 16 detektorfiberbunter koblet til fotomultiplikatorrør (PMT). Disse kildene og detektorene holdes på deltakernes hodebunn med et stivt spesiallaget hodemonteringssystem (montering).

Kilder og detektorer er arrangert i grupper på to parallelle rader (1,7 cm til 2,5 cm fra hverandre) for å skape overlappende lyskanaler for å øke den romlige oppløsningen og signal-til-støy-forholdet.

Kilde-detektorplassering i hvert av de fire kartleggingsområdene (venstre og høyre frontal, venstre og høyre parietal) er valgt. Etter at montasjen er plassert, digitaliseres koordinater på 230 punkter i hodebunnen, inkludert plasseringen av kilde-detektor-par og tre fidusielle punkter (nasjon, venstre og høyre pre-aurikulære punkter), ved hjelp av ASA 4.5-programvare (ANT, Nederland) i sammen med et infrarødt kamera og 3-dimensjonalt digitaliseringssystem (Visor, ANT BV, 1 mm romlig oppløsning). Disse punktene brukes for beregning av den eksakte kilde-detektoravstanden for dataanalyse og, enda viktigere, for samregistrering av funksjonelle optiske data med hver deltakers strukturelle MR.

De individuelt samregistrerte dataene blir deretter Talairach-transformert for å tillate sammenligning på tvers av fag. ISS Imagent-kontrollboksen er koblet til en datamaskin som kontrollerer og registrerer intensiteten til utsendte og registrerte signaler. Samplingsfrekvensen brukt i denne studien er 19,5 Hz, noe som gir opphav til et samplingsintervall på 51,3 ms. I løpet av dette intervallet blir lyskilder tidsmultiplekset for å tillate at forskjellige kilder kan skilles fra hverandre. Lysintensitet og faseforsinkelsesdata beregnes og lagres i ASCII-format i datamaskinen under opptaket. I likhet med fMRI-analyser genereres predikerte tidsserier ved å konvolvere den hemodynamiske responsfunksjonen (SPM 8) med impulsfunksjonen for hver hendelse, det vil si fra begynnelsen til forskyvningen av en sekvensforsøk.

Den pulskorrigerte båndpassfiltrerte oksy-hemoglobinkonsentrasjonsendringen fra hver kanal blir deretter korrelert med den forutsagte tidsserien for gjentatte og tilfeldige forhold separat for hver opptaksblokk og hver deltaker. Beta-vekten for hver tilstand er estimert, Fisher-transformert og gjennomsnittlig over hver opptaksblokk for hver deltaker i hver økt. De gjennomsnittlige dataene analyseres ved å bruke Opt-3 for generering av statistiske kart. I Opt-3D er det optiske signalet, i dette tilfellet hemoglobinkonsentrasjonsendring, for en gitt voxel definert som middelverdien av kanalene som overlapper ved den aktuelle voxel. Kanaler med kilde-detektor-avstander kortere enn 20 mm og lengre enn 60 mm er ekskludert fra statistisk kartanalyse, da lysbanen vil være for kort til å ha nådd den kortikale overflaten eller for lang til å ha nok lys til å nå detektoren, henholdsvis. Kanaler vil bli fjernet hvis standardavviket til faseforsinkelsesdataene er større enn 230 pikosekunder (dvs. kanalen er for mye støy).

C) Nevronavigert rTMS-protokoll rTMS-behandlingssuite og personell: Behandlingsfasilitetene er basert i Chen Wai Wai Vivien Foundation Therapeutic Physical Mental Exercise Centre, som er et CU klinisk og forskningssenter sponset av private midler der legene som leverer behandlingen (PI) og co-PI) serveres på stedet. Behandlingssenteret er utstyrt med gjenopplivningsfasiliteter. Heltidsansatte forskningspersonell og fysioterapeuter er tilgjengelige for å håndtere medisinske og atferdsmessige nødsituasjoner.

Stimulatoroppsett: Neuro-navigert høyfrekvent rTMS over et spesifikt område på venstre DLPFC (mellom BA9 og BA46, krysset mellom midtre og fremre to tredjedeler av den midtre frontale gyrusen) vil bli gitt ved bruk av Magstim Super Rapid2 (fase I) eller Neurosoft Neuro-MS/D Advanced Therapeutic Transcranial Magnetic Stimulator (Fase II) som begge genererer kortvarige bifasiske pulser. En spole på åttetallet vil bli holdt på plass med et spesiallaget stativ som tangerer hodebunnen med håndtaket pekende bakover og bort fra midtlinjen i 45 grader. Terskelen for hvilemotor vil bli bestemt Motor Fremkalt Potensial eller standard visuell metode (den som avslørte den laveste motorterskelen).

Stimuleringsparametere Fase I: 10 hertz, 120 % motorterskel, tretti tog på 5 sekunder med 25 sekunder mellom tog, 1500 pulser per dag levert 5 dager per uke, totalt 30000 pulser over 4 uker.

Stimuleringsparametere Fase II: triplett 50 hertz, gjentatt ved 5 hertz, 120 % motorterskel, tjue tog på 2 sekunder med 8 sekunder mellom tog, 600 pulser per dag levert 5 dager per uke, totalt 12000 pulser over 4 uker.

Stimuleringslokalisering: DLPFC-koordinatene til stimuleringsmålstedet bestemmes individuelt for hver deltaker ved hjelp av en strukturell T1-vektet MR-skanning. Dette området er definert rundt krysset mellom Brodmann område 9 og 46. For å samregistrere skanningen med pasientens hode, ble avanserte stereotaktiske teknikker inkorporert i Brainsight TMS (Rogue Research Inc., Canada) for fase I av studien og Neural Navigator (Brain Science Tools BV, Nederland) for fase II av studien brukt. .

iv. Klinisk oppfølging og resultatvurderinger Alle deltakerne blir evaluert av en forskningspsykiater som er blindet for de funksjonelle tilkoblingskartene til deltakerne og andre potensielle kliniske prediktorer for respons målt ved baseline. Oppfølgingsvurderinger planlegges i slutten av uke 2, uke 4, uke 6, uke 8 og uke 12.

Primære utfallsmål er den prosentvise endringen i symptomskåre på MADRS og CGI ved uke 4, uke 6, uke 8 og uke 12 sammenlignet med baseline. Sekundære utfallsmål inkluderer skårer på GAF, BDI og RRS.

Klinisk respons er definert som CGI= 2 og 50 % reduksjon av MADRS-score fra baseline, henholdsvis ved slutten av seks uker og tolv uker.

Kriterier for klinisk remisjon er MADRS <7 og CGI på 1, henholdsvis ved slutten av seks uker og tolv uker.

v. Håndtering av dekompenserte mentale tilstander, alvorlige somatiske reaksjoner på rTMS og frafall Forskningspsykiaterne (PI og co-I) er ansvarlige for påvisning av høyrisiko mentale tilstander (fremkomst av psykotiske symptomer, katatonisk tilstand, selvmordstanker , og para-selvmordstilstand) ved de vanlige oppfølgingsvurderingene. Fysiske bivirkninger vil bli kontrollert ved hver oppfølging og evaluert på alvorlighetsgrad. I tider med fremvoksende risikofylt mental tilstand og uønskede somatiske reaksjoner, vil forskningspsykiaterne samarbeide med deltakeren og om nødvendig behandlende psykiatere om nødvendige psykiatriske og medisinske styringsplaner. Alle uønskede effekter vil bli rapportert til "overvåkingsutvalget for alvorlige bivirkninger" under den lokale etiske komiteen. Alle frafallende deltakere vil bli vurdert per telefon etterfulgt av klinikkbaserte intervjuer for å utarbeide pleieplanen som angitt klinisk. Ved slutten av studiet vil forsøkspersonene få den generiske psykiatritjenesten slik de opprinnelig har krav på. Forskerteamet skal sørge for sømløs ettervern for alle deltakere.

vi. Prøvestørrelsesestimasjon Prøvestørrelsesestimeringen er basert på parameterestimatet som tar for seg hovedmålet. I vår studie er det den forventede Pearson-korrelasjonskoeffisienten mellom funksjonell tilkobling av ROI-ene og kvantitativt mål på klinisk effekt (prosentvis fall i MADRS-poengsum). I Fox et al sin studie (2012)14 er korrelasjonskoeffisienten -0,355 (p<0,05 ensidet). I følge Friedmans partielle potenstabell er den nødvendige prøvestørrelsen minst 58 ved alfa=0,8 og Pearson r=0,35. Tatt i betraktning frafallet på 20 % rapportert i den aktive rTMS-gruppen i en tidligere randomisert kontrollert studie som sammenligner effekten av nevro-navigert rTMS og konvensjonell målrettingsprotokoll, er den nødvendige prøvestørrelsen som er tilstrekkelig drevet til å undersøke hovedmålet. justert til 128.

vii. Dataanalyser Intention-to-treat-analyse vil bli tatt i bruk med den siste observasjonen videreført for deltakere med minst én post-baseline-observasjon. For å beskrive banen for klinisk respons i løpet av oppfølgingen, vil overlevelsesanalyse bli brukt for å spore andelen av henholdsvis respondere og remittere etter 2, 4, 6, 8, 10, 12 uker.

For å teste hovedmålene planlegger vi å utføre:

1. Gruppesammenligning av funksjonell tilkobling mellom ROIer mellom klinisk definerte respondere og ikke-respondere etter henholdsvis 4 uker, 6 uker og 12 uker. Vi antar at anti-korrelasjon før behandling mellom venstre DLPFC-mål og subgenual cingulate er sterkere hos respondere enn ikke-respondere på de respektive tidspunktene.
2. Gruppesammenligning av funksjonell tilkobling mellom ROIer hos klinisk definerte remittere og ikke-remittere etter henholdsvis 4 uker, 6 uker og 12 uker. Vi antar at anti-korrelasjon før behandling mellom venstre DLPFC-mål og subgenual cingulate er sterkere hos remittere enn ikke-remittere på de respektive tidspunktene.
3. Korrelasjonsanalyser av den funksjonelle tilkoblingen mellom ROI og prosentvis fall i MADRS-score etter henholdsvis 4 uker, 6 uker og 12 uker sammenlignet med baseline. Vi antar større prosentvis fall i MADRS fra baseline-korrelater med større anti-korrelasjon mellom venstre DLPFC-mål og subgenual cingulate, på de respektive tidspunktene.
4. multippel lineær regresjon av funksjonell tilkobling mellom ROIs på prosentvis fall i MADRS-poengsum fra baseline ved henholdsvis 4 uker, 6 uker og 12 uker, i nærvær av andre demografiske og kliniske grunnlinjer. Vi antar høyere prosentvis fall i MADRS fra baseline-korrelater med større anti-korrelasjon mellom venstre DLPFC-mål og subgenual cingulate, på de respektive tidspunktene etter justering for baseline demografiske og kliniske egenskaper.
5. Korreler FNIRS-signaler i venstre DLPFC oppdaget i uke 1 og 2 med depressive symptomscore (MADRS) i uke 6, 8 og 12 for å se etter tidlige biomarkører for behandlingsrespons.
6. Gruppesammenligning av FNIRS-signaler i venstre DLPFC oppdaget 7-10 dager før rTMS-behandling hos klinisk definerte respondere og ikke-respondere etter henholdsvis 6 uker og 12 uker.

Erklæring:

Forskningsprotokollen er fullstendig i samsvar med Helsinki-erklæringen og retningslinjene til ICH-GCP.

Referanser:

1. Montgomery SA, Asberg M. En ny depresjonsskala designet for å være følsom for endringer. British Journal of Psychiatry 1979; 134: 382-389.
2. Hamilton M. En vurderingsskala for depresjon. Journal of Neurology, Neurosurgery and Neuropsychiatry 1960; 2: 56-62.
3. Så E, Kam I, Leung CM, Chung D, Liu Z, Fong S. Det kinesisk-tospråklige SCID-I/P-prosjektet: stadium 1 - pålitelighet for stemningslidelser og schizofreni. East Asian Archives of Psychiatry 2003; 13:7-18.
4. Wong HM, Chow LY. Borderline Personality Disorder Subscale (kinesisk versjon) av det strukturerte kliniske intervjuet for DSM-IV Axis II personlighetsforstyrrelser: en valideringsstudie i kantonesisktalende Hongkong-kinesisk. East Asian Archives of Psychiatry 2011;21:52-57.
5. Ballenger JC. Kliniske retningslinjer for etablering av remisjon hos pasienter med depresjon og angst. Journal of Clinical Psychiatry 1999; 60: 29-34.
6. Beck A, Steer R, Brown G. RCMAR Måleverktøy Beck Depression Inventory - 2nd Edition (BDI-II). The Psychological Corporation, San Antonio 1996.
7. Wu PC, Chang L. Psykometriske egenskaper til den kinesiske versjonen av Beck Depression Inventory-II ved bruk av Rasch-modellen. Måling og evaluering i rådgivning og utvikling 2008; 41:13-31.
8. Trull T, Geary D. Sammenligning av de store fem faktorstrukturene på tvers av prøver av kinesiske og amerikanske voksne. Journal of Personality Assessment 1997; 69: 324-341.
9. Lo C SL, Ho SMY, Hollon SD. Effektene av drøvtygging og negative kognitive stiler på depresjon: en medieringsanalyse. Atferdsforskning og terapi 2008; 487-495.
10. Robinson LA, Alloy LB. Negative kognitive stiler og stressreaktiv drøvtygging samhandler for å forutsi depresjon: en prospektiv studie. Kognitiv terapi og forskning 2003; 27: 275-292.
11. Whitfield-Gabrieli S, Nieto-Castanon A. Conn: En funksjonell tilkoblingsverktøykasse for korrelerte og anti-relaterte hjernenettverk. Brain Connect. 2012; 2: 125-141.

12 Murphy K, Fox MD. Mot en konsensus angående global signalregresjon for hviletilstand funksjonell tilkobling MR. Neuroimage 2017; 154: 169-173.

13) Behzadi Y, Restom K, Liau J, Liu TTA. Komponentbasert støykorreksjonsmetode (CompCor) for BOLD og perfusjonsbasert fMRI. Neuroimage 2007; 37: 90-101.

14) Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. Effekten av transkranielle magnetiske stimuleringsmål for depresjon er relatert til iboende funksjonell tilkobling med det subgenuale cingulatet. Biologisk Psykiatri 2012; 72: 595-603.