우울증에서의 rTMS 반응 궤적

연구 계획 및 방법론

나. 샘플링 참가자는 홍콩 병원 당국 산하 뉴 테리토리 이스트 클러스터의 지역 병원에 기반을 둔 전문 외래 환자 클리닉의 정신과 의사가 추천합니다. 헬싱키 선언에 따라 모든 참가자로부터 서면 동의를 얻습니다.

ii. 전처리 평가 A) 기준선 임상 평가 기준선(치료 전)에서 피험자의 연령, 교육 수준, 손의 사용 여부는 연구 조교가 기록합니다. 연구 정신과 의사는 MADRS1, HDRS2, DSM-IV SCID-I/II 3-4를 관리하여 현재/평생 Axis I 및 II 정신과 진단을 확인하고 전반적인 기능 평가 점수, MDD 발병 연령 및 주요 우울 에피소드 수를 확인합니다. , 실패한 항우울제 수, 현재 생활 스트레스 요인 및 0-10의 시각적 아날로그 척도 및 임상적 전반적 인상 척도(CGI)에서 인지된 심각도.5 피험자는 1) Beck Depression 지역 중국어 방언 7에서 검증된 인벤토리 II 6; 2) 신경증, 외향성, 경험에 대한 개방성, 친화성 및 성실성에 대한 5가지 성격 특성을 측정하는 60개 항목 NEO 5요소 인벤토리;8 3) 응답 스타일 설문지의 반추 반응 하위 척도(중국어 버전)(RRS), 우울과 성찰에 대한 두 가지 별개의 요소로 구성된 항목 설문지.9 게시된 데이터는 반추는 우울 삽화의 지속 기간과 양의 상관관계가 있을 수 있으며 우울 삽화의 시작을 예측할 수 있음을 시사합니다10.

B1) 내재적 기능적 연결성을 매핑하기 위한 신경 탐색 rTMS 및 휴식 상태 기능적 MRI(rs-fMRI)를 위한 뇌의 구조적 자기 공명 영상(MRI)(기준선, 치료 후 2주 및 8주) T1 가중치 시퀀스로 획득(반복 시간(TR)/에코 시간(TE): 7.6/3.5ms, 시야 230mm, 250개의 연속 슬라이스, 0.6mm 두께, 재구성 매트릭스 224 x 224) 복셀 기반 형태 측정(VBM) 분석 및 해부학적 이미지 공동 정합에 대한 기능.

휴식 상태의 기능적 MRI는 6분(단계 I) 또는 12분(단계 II) 동안 촬영됩니다. 피험자는 긴장을 풀고 고정 십자선을 보도록 화면에 투사된 서면 단서(5초 동안)를 지시받게 됩니다. 자극은 MRI 호환 Esys(Invivo) 시스템이 장착된 TV 모니터에 투사됩니다. 피사체는 거울 안경을 통해 화면을 봅니다. 기능 스캔은 PRESTO(관찰열에 따른 에코 이동 원리) 시퀀스(TR28ms, TE 12ms, 플립 각도 7°)를 사용하여 3.0T 전신 스캐너(Achieva TX, Philips Healthcare, Best, the Netherlands)에서 획득합니다. . 슬래브 두께 125mm, 시야 230mm, 데이터 매트릭스 80 x 51 x 25), 공칭 면내 해상도는 2.8 x 2.8mm이고 시간 해상도는 2.7초/스캔입니다. 슬라이스는 안와전두피질에서 더 나은 신호를 얻기 위해 AC-PC 평면을 따라 시계 방향으로 약 30º 기울어집니다.

모든 기능 및 해부학적 MRI 데이터는 이미지 분석을 위해 오프라인 워크스테이션으로 전송됩니다. MRI 데이터는 오픈 소스 MATLAB(2019B, Mathworks, Natick, MA, USA) 및 SPM 기반(Statistical Parametric Mapping, www.fil.ion)인 CONN 도구 상자 v18.b11의 기본 파이프라인을 사용하여 사전 처리됩니다. ucl.ac.uk/spm/) 크로스 플랫폼 소프트웨어1. 전처리 단계에는 재정렬 및 ​​뒤틀림 해제, 시간 슬라이스 시간 보정, 기능적 이상치 감지(이상치 스캔의 ART 기반 식별), 분할, 정규화 및 평활화(8mm 가우시안 커널)가 포함되었습니다. 휴식 상태의 fMRI 데이터를 노이즈 제거하는 가장 좋은 방법은 현재 여전히 논란이 되는 주제입니다. 따라서 전역 신호 회귀 유무에 관계없이 구성 요소 기반 잡음 보정11,13. 적용될 것이다. 구성 요소 기반 소음 보정을 통한 노이즈 제거를 위해 주성분 분석을 사용하여 백질 및 뇌척수액을 포함한 소음 영역의 시계열 데이터를 식별했습니다. 중요한 주성분은 생리적 잡음 신호 공간의 추정치로서 일반 선형 모델에서 공변량으로 도입됩니다. 퇴행자: 백질(10차원), 뇌척수액(5차원), 재정렬 매개변수(6차원), 스크러빙(61차원). 또한 기본 임시 대역 통과 필터(.008-.09 Hz) 및 추세 억제. 전체 신호 회귀의 경우 동일한 절차가 수행되었지만 전체 신호(1차원)의 추가 회귀자가 추가되었습니다. 관심 영역 및 시드 맵의 주제 수준 상관 계수는 일반화 선형 모델의 가정을 준수하기 위해 정규 분포된 피셔 변환 Z 점수로 변환되었습니다. 이러한 연결성 값과 통계적 시드 맵은 이후 그룹 차이(반응자 대 비반응자)를 조사하고 전처리 연결성 또는 기능적 연결성 변화가 TMS 치료 반응과 관련이 있는지 여부를 조사하기 위해 상관 분석을 수행하기 위한 2차 수준 분석에 사용되었습니다.

B2) 오프라인 휴식 상태 FNIRS(기준선 및 연속 측정) 추가 뇌 매핑 세션에 동의하는 피험자의 하위 샘플에서 오프라인 휴식 상태 FNIRS 측정은 치료 전 단계(첫 번째 rTMS 세션 전 7-10일 이내)에 수행됩니다. ), rTMS 치료 과정에서 2주 및 4주, 치료 후 2주 및 8주.

FNIRS 측정은 CUHK 심리학과 인지 및 뇌 연구 센터(Cung Chi College의 Sino Building)에 위치한 전문 실험실에서 이루어지며 University MTR 역과 가깝고 같은 편의 시설 내부에 있습니다. CU 임상심리학과.

모든 대상자는 15분 휴식 상태 세션(총 30분)의 두 블록 동안 눈을 감고 가만히 있고 마음을 이완하고 움직이지 않도록 지시받습니다. 대상 매핑 ​​영역은 기본 모드 네트워크(DMN)에서의 역할에 대한 양측 전두엽 영역입니다. 광학 신호는 2파장(690 및 830nm, 110MHz) 주파수 영역 산소 농도계(Imagent, ISS Inc., Champaign, IL, USA)에 기록됩니다.

오프라인 모드는 임상 적용 가능성이 우리의 주요 관심사이므로 이 연구에서 선택되었습니다. 동시 FNIRS-rTMS는 이론적으로 가능하지만 설정으로 인해 세션 시간이 크게 증가하여 rTMS 세션의 내약성 및 준수 가능성이 저하됩니다. 한편, 이전 연구에서는 FNIRS 신호 변화가 지속 가능하고 TMS 이후 오프라인 측정으로 감지할 수 있음을 보여주었습니다.

FNIRS는 한 쌍으로 같은 위치에 있는 두 개의 서로 다른 파장에서 빛을 방출하는 소스 섬유로 측정되어 24개의 소스 위치를 생성합니다. 머리를 통해 산란하는 광자는 광전자 증배관(PMT)에 연결된 16개의 검출기 섬유 번들에 의해 수집됩니다. 이러한 소스와 감지기는 엄격한 맞춤형 헤드 마운트 시스템(몽타주)으로 참가자의 두피에 고정됩니다.

소스와 검출기는 공간 분해능과 신호 대 잡음비를 높이기 위해 겹치는 광 채널을 만들기 위해 두 개의 병렬 행(서로 1.7cm에서 2.5cm 떨어져 있음)의 그룹으로 배열됩니다.

4개의 매핑 영역(왼쪽 및 오른쪽 정면, 왼쪽 및 오른쪽 정수리) 각각에서 소스 감지기 배치가 선택됩니다. 몽타주가 배치된 후 소스-검출기 쌍의 위치와 3개의 기준점(nasion, 왼쪽 및 오른쪽 귓바퀴 전점)을 포함하여 두피의 230개 지점 좌표는 ASA 4.5 소프트웨어(ANT, 네덜란드)를 사용하여 디지털화됩니다. 적외선 카메라 및 3차원 디지털화 시스템(Visor, ANT BV, 1mm 공간 해상도)과 결합. 이러한 포인트는 데이터 분석을 위한 정확한 소스-검출기 거리 계산에 사용되며, 더 중요한 것은 각 참가자의 구조적 MRI와 기능적 광학 데이터의 공동 등록에 사용됩니다.

개별적으로 공동 등록된 데이터는 주제 간 비교를 허용하도록 Talairach 변환됩니다. ISS Imagent 제어 상자는 방출 및 기록된 신호의 강도를 제어하고 기록하는 컴퓨터에 연결되어 있습니다. 이 연구에서 사용된 샘플링 속도는 19.5Hz이며 샘플링 간격은 51.3ms입니다. 이 간격 동안 광원은 서로 다른 광원을 구별할 수 있도록 시간 다중화됩니다. 광도 및 위상 지연 데이터는 기록 중에 계산되어 ASCII 형식으로 컴퓨터에 저장됩니다. fMRI 분석과 유사하게 예측된 시계열은 혈역학적 반응 함수(SPM 8)를 각 이벤트에 대한 임펄스 함수, 즉 하나의 시퀀스 시도의 시작부터 오프셋까지 컨벌루션하여 생성됩니다.

각 채널에서 펄스 보정된 대역 통과 필터링된 옥시헤모글로빈 농도 변화는 각 기록 블록 및 각 참가자에 대해 개별적으로 반복 및 무작위 조건에 대한 예측된 시계열과 상관 관계가 있습니다. 각 조건에 대한 베타 가중치는 각 세션의 각 참가자에 대한 각 기록 블록에서 추정, 피셔 변환 및 평균화됩니다. 평균 데이터는 통계 맵 생성을 위해 Opt-3을 사용하여 분석됩니다. Opt-3D에서 주어진 복셀에 대한 광학 신호(이 경우 헤모글로빈 농도 변화)는 특정 복셀에서 중첩되는 채널의 평균값으로 정의됩니다. 소스-검출기 거리가 20mm보다 짧고 60mm보다 긴 채널은 광 경로가 피질 표면에 도달하기에는 너무 짧거나 검출기에 충분한 빛이 도달하기에는 너무 길기 때문에 통계 맵 분석에서 제외됩니다. 위상 지연 데이터의 표준 편차가 230피코초보다 큰 경우(즉, 채널에 과도한 잡음이 있는 경우) 채널이 제거됩니다.

C) 신경 탐색 rTMS 프로토콜 rTMS 치료실 및 인력: 치료 시설은 Chen Wai Wai Vivien Foundation Therapeutic Physical Mental Exercise Centre에 기반을 두고 있습니다. 및 co-PI)가 현장에서 서비스를 제공하고 있습니다. 치료 센터에는 소생 시설이 갖추어져 있습니다. 전임 연구 직원과 물리 치료사가 의료 및 행동 응급 상황을 처리할 수 있습니다.

자극기 설정: Magstim Super Rapid2(1단계)를 사용하여 왼쪽 DLPFC의 특정 영역(BA9와 BA46 사이, 중간 정면 이랑의 중간과 앞쪽 2/3의 접합부)에 대한 신경 탐색 고주파 rTMS가 제공됩니다. 또는 Neurosoft Neuro-MS/D 고급 치료용 경두개 자기 자극기(단계 II)는 둘 다 짧은 지속 시간의 2상 펄스를 생성합니다. 8자형 코일은 두피에 접하는 맞춤형 스탠드와 함께 핸들이 뒤로 향하고 정중선에서 45도 떨어진 위치에 고정됩니다. 휴식 모터 임계값은 모터 유발 전위 또는 표준 시각적 방법(둘 중 가장 낮은 모터 임계값을 나타냄)으로 결정됩니다.

자극 매개변수 단계 I: 10 헤르츠, 120% 모터 임계값, 열차 사이에 25초가 있는 5초의 열차 30개, 주당 5일 전달되는 하루 1500 펄스, 4주 동안 총 30000 펄스.

자극 매개변수 2단계: 삼중선 50Hz, 5Hz에서 반복, 120% 모터 임계값, 2초의 20열(열 사이 8초), 주당 5일 전달된 일일 600 펄스, 4주 동안 총 12000 펄스.

자극 국소화: 자극 표적 부위의 DLPFC 좌표는 구조적 T1 가중 MRI 스캔을 사용하여 각 참가자에 대해 개별적으로 결정됩니다. 이 지역은 Brodmann 지역 9와 46의 교차점 주변에 정의됩니다. 스캔을 환자의 머리와 공동 등록하기 위해 연구 1단계에서는 Brainsight TMS(Rogue Research Inc., 캐나다)에, 연구 2단계에서는 신경 내비게이터(Brain Science Tools BV, 네덜란드)에 통합된 고급 정위 기술이 사용되었습니다. .

iv. 임상 후속 조치 및 결과 평가 모든 참가자는 참가자의 기능적 연결성 맵과 기준선에서 측정된 반응의 기타 잠재적인 임상 예측 인자에 대해 눈이 먼 연구 정신과 의사에 의해 평가됩니다. 후속 평가는 2주차, 4주차, 6주차, 8주차 및 12주차 말에 예정되어 있습니다.

1차 결과 측정은 기준선과 비교하여 4주, 6주, 8주 및 12주에 MADRS 및 CGI에 대한 증상 점수의 백분율 변화입니다. 이차 결과 측정에는 GAF, BDI 및 RRS 점수가 포함됩니다.

임상 반응은 6주 및 12주 말에 각각 기준선에서 CGI= 2 및 MADRS 점수의 50% 감소로 정의됩니다.

임상적 관해 기준은 6주 및 12주 말에 각각 MADRS <7 및 CGI 1입니다.

v. 보상되지 않은 정신 상태 관리, rTMS에 대한 심각한 신체 부작용 및 탈락 연구 정신과 의사(PI 및 공동 I)는 고위험 정신 상태(정신병적 증상의 출현, 긴장 상태, 자살 생각의 출현)를 감지할 책임이 있습니다. , 유사 자살 상태) 정기 후속 평가에서. 신체적 부작용은 각 후속 조치에서 확인되고 심각도에 대해 평가됩니다. 긴급한 위험한 정신 상태 및 불리한 신체 반응의 시기에 연구 정신과 의사는 참가자 및 필요한 경우 치료 정신과 의사와 협력하여 필요한 정신과 및 의료 관리 계획에 대해 작업합니다. 모든 부작용은 지역 윤리위원회 산하의 "심각한 부작용 모니터링 소위원회"에 보고됩니다. 탈락한 모든 참가자는 전화로 평가한 후 임상적으로 표시된 대로 치료 계획을 수립하기 위해 클리닉 기반 인터뷰를 진행합니다. 연구가 끝날 때 피험자는 원래 자격이 있는 일반 정신과 서비스를 받게 됩니다. 연구팀은 모든 참가자를 위해 원활한 사후 관리가 이루어지도록 할 것입니다.

vi. 샘플 크기 추정 샘플 크기 추정은 주요 목적을 다루는 매개변수 추정치를 기반으로 합니다. 본 연구에서는 ROI의 기능적 연결성과 임상 효능의 정량적 측정(MADRS 점수의 백분율 하락) 간의 예상 Pearson 상관 계수입니다. Fox 등의 연구(2012)14에서 상관계수는 -0.355(p<0.05 단측). Friedman의 부분 검정력 표에 따르면 필요한 표본 크기는 alpha=0.8 및 Pearson r=0.35에서 58 이상입니다. 신경 탐색 rTMS와 기존의 표적 프로토콜의 효능을 비교한 이전 무작위 대조 시험의 활성 rTMS 그룹에서 보고된 20%의 탈락률을 고려하여 주요 목적을 검사하기에 충분한 검정력이 필요한 샘플 크기는 다음과 같습니다. 128로 조정.

vii. 데이터 분석 Intention-to-treat 분석은 적어도 하나의 기준선 후 관찰이 있는 참가자에 대해 이월된 마지막 관찰과 함께 채택됩니다. 후속 조치 과정에 걸친 임상 반응의 궤적을 설명하기 위해 생존 분석을 사용하여 각각 2, 4, 6, 8, 10, 12주에 응답자와 완화자의 비율을 추적합니다.

주요 목표를 테스트하기 위해 다음을 수행할 계획입니다.

1. 각각 4주, 6주 및 12주에 임상적으로 정의된 반응자와 비반응자 사이의 ROI 간의 기능적 연결성의 그룹 비교. 우리는 왼쪽 DLPFC 표적과 슬하대상 사이의 전처리 반상관관계가 각각의 시점에서 비반응자보다 반응자에서 더 강하다는 가설을 세웁니다.
2. 각각 4주, 6주 및 12주에 임상적으로 정의된 송금자와 비완화자의 ROI 간의 기능적 연결성을 그룹 비교합니다. 우리는 왼쪽 DLPFC 표적과 subgenual cingulate 사이의 전처리 반 상관 관계가 각각의 시점에서 비 완화 자보다 송금 자에서 더 강하다고 가정합니다.
3. 기준선과 비교하여 각각 4주, 6주 및 12주에 ROI와 MADRS 점수의 백분율 감소 사이의 기능적 연결성에 대한 상관관계 분석. 우리는 기준선에서 MADRS의 더 큰 백분율 감소가 각각의 시점에서 왼쪽 DLPFC 표적과 슬하대상 사이의 더 큰 상관관계와 상관관계가 있다고 가정합니다.
4. 다른 기준선 인구통계학적 및 임상적 특성이 있는 경우 각각 4주, 6주 및 12주에 기준선으로부터 MADRS 점수의 백분율 감소에 대한 ROI 간의 기능적 연결성의 다중 선형 회귀. 기준선에서 MADRS의 더 높은 백분율 감소는 기준선 인구 통계 및 임상 특성을 조정한 후 각각의 시점에서 왼쪽 DLPFC 표적과 슬하 대상 사이의 더 큰 상관관계와 관련이 있다고 가정합니다.
5. 치료 반응에 대한 초기 바이오마커를 찾기 위해 1주 및 2주에 검출된 왼쪽 DLPFC의 FNIRS 신호를 6주, 8주 및 12주에 우울 증상 점수(MADRS)와 연관시킵니다.
6. 왼쪽 DLPFC에서 FNIRS 신호의 그룹 비교는 각각 6주 및 12주에 임상적으로 정의된 반응자 및 비반응자에서 rTMS 치료 7-10일 전에 검출되었습니다.

선언:

연구 프로토콜은 헬싱키 선언과 ICH-GCP의 지침을 완전히 준수합니다.

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