LN-145 lub LN-145-S1 w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie rakiem jajnika, potrójnie ujemnym rakiem piersi (TNBC), anaplastycznym rakiem tarczycy, kostniakomięsakiem lub innymi mięsakami kości i tkanek miękkich

Kryteria przyjęcia:

• Wiek od 18 do 70 lat (Osoby w wieku od 16 do 70 lat mogą zostać włączone do kohorty kostniakomięsaka).
• Osoby badane muszą być chętne i zdolne do wyrażenia świadomej zgody. W przypadku pacjentów w wieku < 18 lat ich rodzice lub opiekunowie prawni muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Stan sprawności klinicznej Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Pacjenci muszą mieć obszar guza nadający się do biopsji wycinającej (biopsje rdzeniowe mogą być dozwolone, jak wyszczególniono w protokole) w celu wygenerowania TIL oddzielnie i oprócz docelowej zmiany, która ma być wykorzystana do oceny odpowiedzi.
• Wszelka wcześniejsza terapia ukierunkowana na nowotwór złośliwy, w tym radioterapia, chemioterapia i leki biologiczne/celowane, musi zostać przerwana co najmniej 28 dni przed włączeniem do przygotowania terapii TIL. Terapię paliatywną można zastosować w okresie przesiewowym za zgodą głównego badacza (PI) w przypadku zmian, które nie mają być wykorzystywane do generowania TIL lub jako zmiany docelowe.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (w ciągu 7 dni od włączenia).
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl (dozwolona transfuzja) (w ciągu 7 dni od włączenia).
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 (w ciągu 7 dni od włączenia).

• Aminotransferaza alaninowa (ALT)/transferaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy =< 2,5 x górna granica normy (GGN)

  • Pacjenci z przerzutami do wątroby mogą mieć wyniki testów czynnościowych wątroby (LFT) =< 5,0 x ULN (w ciągu 7 dni od włączenia).
• Obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (w ciągu 7 dni od włączenia).
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN (w ciągu 7 dni od włączenia).
• Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) = < 1,5 x GGN (dozwolona korekta witaminą K), chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (które powinno być prowadzone zgodnie z normami obowiązującymi w placówce przed i po biopsji wycinającej) (w ciągu 7 dni rejestracji)
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (kobiety w wieku rozrodczym) (w ciągu 7 dni od włączenia)
• Pacjenci nie mogą mieć potwierdzonego zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Pacjenci muszą mieć 12-odprowadzeniowy elektrokardiogram (EKG) wykazujący brak czynnego niedokrwienia i skorygowany odstęp QT według Fridericia (QTcF) mniejszy niż 480 ms.
• Pacjenci muszą również mieć negatywny wynik echokardiogramu wysiłkowego z dobutaminą. Jeżeli żaden z tych testów nie może być wykonany, pacjent może przeprowadzić alternatywne badanie serca, które uzna za klinicznie odpowiednie na podstawie zaleceń kardiologicznych.

• Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić wolę stosowania zatwierdzonej, wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń, począwszy od momentu wyrażenia świadomej zgody i przez 1 rok po zakończeniu schematu leczenia limfodeplecyjnego. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń to:

  • Antykoncepcja hormonalna (tzw. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyki, implanty, plastry przezskórne, krążki dopochwowe).
  • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD).
  • Podwiązanie jajowodów lub histerektomia.
  • Status pacjenta/partnera po wazektomii.
  • Wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne.
  • Prezerwatywy plus środek plemnikobójczy.
• Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
• Badania czynnościowe płuc (spirometria) wykazujące natężoną wartość wydechową (FEV1) 1 większą niż 65% wartości należnej lub natężoną pojemność życiową (FVC) większą niż 65% wartości należnej.
• Tylko kohorta raka jajnika: pacjentki muszą mieć wysoki stopień niezróżnicowania histologicznego bez obecności śluzu (mięsaki rakowe są dozwolone).
• Tylko kohorta raka jajnika: pacjentki musiały przejść niepowodzenie co najmniej dwóch wcześniejszych linii chemioterapii (tj. adiuwantowej chemioterapii pierwszego rzutu plus jedna dodatkowa linia w przypadku nawrotu/postępującej choroby) i choroba oporna na platynę.
• Tylko kohorta raka jajnika TIL-ICI: taka sama jak „rak jajnika” powyżej.
• Tylko kohorta TIL-ICI z rakiem jajnika: włączona po aktywacji protokołu w wersji 2.0.
• Tylko kohorta kostniakomięsaka: Osoby z kostniakomięsakiem musiały mieć nawrót lub stać się oporne na konwencjonalne leczenie i otrzymały schemat obejmujący kombinację dużych dawek metotreksatu, doksorubicyny, cisplatyny i/lub ifosfamidu.
• Tylko kohorta innych mięsaków kości i tkanek miękkich: Pacjenci z odróżnicowanymi chrzęstniakomięsakami, odróżnicowanymi guzami olbrzymiokomórkowymi kości, guzami olbrzymiokomórkowymi kości, niezróżnicowanymi mięsakami pleomorficznymi kości lub niesklasyfikowanymi mięsakami kości o wysokim stopniu złośliwości musieli otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii, chyba że nie istnieje standardowa terapia pierwszego rzutu, w którym to przypadku dopuszcza się włączenie jako terapii początkowej.
• Tylko kohorta innych mięsaków kości i tkanek miękkich: pacjenci z innymi mięsakami tkanek miękkich, którzy otrzymali co najmniej jedną linię leczenia.
• Tylko kohorta mięsaków TIL-ICI: Pacjenci z kostniakomięsakami muszą mieć nawrót lub stać się opornymi na konwencjonalne leczenie i otrzymać schemat obejmujący kombinację dużych dawek metotreksatu, doksorubicyny, cisplatyny i/lub ifosfamidu.
• Tylko kohorta mięsaków TIL-ICI: Pacjenci z odróżnicowanymi chrzęstniakomięsakami, odróżnicowanymi guzami olbrzymiokomórkowymi kości, guzami olbrzymiokomórkowymi kości, niezróżnicowanymi mięsakami pleomorficznymi kości lub niesklasyfikowanymi mięsakami kości o wysokim stopniu złośliwości musieli otrzymać co najmniej jedną linię leczenia, chyba że nie istnieje standardowa terapia pierwszego rzutu, w której dopuszcza się włączenie jako terapię początkową.
• Tylko kohorta mięsaków TIL-ICI: Pacjenci z innymi mięsakami tkanek miękkich, którzy otrzymali co najmniej jedną linię leczenia.
• Tylko kohorta mięsaków TIL-ICI: włączona po aktywacji protokołu w wersji 2.0.
• Tylko anaplastyczna i niskozróżnicowana kohorta raka tarczycy: wyniki patologiczne potwierdzające wrażenie kliniczne raka anaplastycznego tarczycy. Rozpoznanie może obejmować zgodne lub sugerujące terminologię związaną z: rakiem anaplastycznym tarczycy, rakiem niezróżnicowanym, rakiem płaskonabłonkowym; rak z cechami wrzecionowatymi, olbrzymiokomórkowymi lub nabłonkowymi; słabo zróżnicowany rak.
• Tylko kohorta anaplastycznego i niskozróżnicowanego raka tarczycy: Mierzalna choroba z przerzutami odległymi wg RECIST v1.1.
• Tylko kohorta z rakiem anaplastycznym i niskozróżnicowanym rakiem tarczycy: Osoby, u których planuje się chirurgiczną resekcję guza lub osoby, u których planuje się operację stabilizacji dróg oddechowych (tj. Tracheostomię). Pacjenci, których drogi oddechowe są stabilne w momencie wyrażenia zgody, kwalifikują się, jeśli istnieje guz, który można wyciąć w celu wytworzenia TIL.
• Tylko kohorta z rakiem anaplastycznym i niskozróżnicowanym rakiem tarczycy: wcześniejsze napromieniowanie szyi wiązką zewnętrzną jest dozwolone, o ile istnieje mierzalna zmiana, którą można poddać biopsji (oddzielona od obszaru napromienianego guza) i co najmniej jedna inna do oceny odpowiedzi RECIST.
• Tylko kohorta TIL-ICI-TNBC: Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie potrójnie ujemnego raka piersi z przerzutami (stadium IV lub wznowa) zgodnie z systemem stopniowania AJCC.
• Pacjenci muszą mieć TNBC, zdefiniowaną na podstawie standardowych testów patologicznych jako ujemną dla ER i PR (<10% barwienia guza) i ujemną dla HER2 (IHC <3, liczba kopii genu bez amplifikacji; zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP).
• Pacjenci musieli mieć wcześniej co najmniej 1 i nie więcej niż 3 linie ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej choroby przerzutowej.
• Zmiana nadająca się do resekcji musi mieć średnicę co najmniej 1,5 cm.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna lub niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwające lub aktywne infekcje, zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego. Główny badacz (PI) lub osoba przez niego wyznaczona podejmuje ostateczną decyzję dotyczącą zasadności rejestracji.
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby.
• Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 45% podczas badania przesiewowego.
• Pacjenci z historią wcześniejszych terapii komórkami adopcyjnymi.

• Utrzymująca się wcześniejsza toksyczność związana z terapią większa niż stopień 2 według Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 4.03, z wyjątkiem neuropatii obwodowej, łysienia lub bielactwa przed włączeniem.

  • Pacjenci, u których udokumentowano biegunkę lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. lub wyższego w wyniku wcześniejszej immunoterapii, przed włączeniem do badania muszą być bezobjawowi przez co najmniej 6 miesięcy lub mieć wykonaną normalną kolonoskopię po badaniu kontrolnym, na podstawie oceny wzrokowej.
  • Pacjenci z endokrynopatiami związanymi z immunoterapią (np. niedoczynność tarczycy lub niedoczynność przysadki, które są stabilne po hormonalnej terapii zastępczej) i są kontrolowane za pomocą hormonalnej terapii zastępczej.
• Pierwotny niedobór odporności.
• Historia przeszczepu narządu lub hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Przewlekła steroidoterapia, jednak prednizon lub jego odpowiednik jest dozwolony w dawce =< 10 mg/dobę.
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
• Obecność istotnej choroby psychicznej, która w opinii głównego badacza lub osoby przez niego wyznaczonej uniemożliwiłaby uzyskanie odpowiedniej świadomej zgody.
• Historia klinicznie istotnej choroby autoimmunologicznej, w tym czynna, znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna. Wyjątkiem od tej reguły są osoby, u których ustąpiły skutki uboczne wcześniejszej terapii inhibitorami punktów kontrolnych, bielactwo, łuszczyca, cukrzyca typu 1 lub ustąpiła astma/atopia dziecięca. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie będą wykluczeni. Pacjenci ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej lub zespołem Sjögrena nie będą wykluczeni.
• Historia klinicznie istotnej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), astmy, śródmiąższowej choroby płuc lub innej przewlekłej choroby płuc.
• Historia drugiego nowotworu złośliwego (rozpoznanego w ciągu ostatnich 5 lat). Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii. W przypadku kohorty z rakiem tarczycy osoby mają większe prawdopodobieństwo wcześniejszego raka. Dlatego w przypadku tej kohorty przebyty wcześniej rak tarczycy lub inne łagodne nowotwory nie są uważane za wykluczające, jeśli w opinii lekarza prowadzącego takie nowotwory są łagodne lub mało prawdopodobne, aby wpłynęły na ogólne rokowanie oparte na aktywnym raku tarczycy.
• Historia znanych czynnych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji.
• Pacjenci z przeciwwskazaniami lub historią reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek składniki lub substancje pomocnicze terapii TIL lub inne badane leki: niemieloablacyjne zubożenie limfy (NMA-LD) (cyklofosfamid, mesna i fludarabina); IL-2; antybiotyki z grupy aminoglikozydów (tj. streptomycyna, gentamycyna); dowolny składnik preparatu produktu infuzyjnego TIL, w tym albumina surowicy ludzkiej (HSA), IL-2 i dekstran-40, niwolumab lub ipilimumab.
• Wszelkie inne warunki, które w ocenie badacza znacznie zwiększyłyby ryzyko uczestnictwa.