LN-145 eller LN-145-S1 vid behandling av patienter med återfallande eller refraktär äggstockscancer, trippelnegativ bröstcancer (TNBC), Anaplastisk sköldkörtelcancer, osteosarkom eller andra ben- och mjukdelssarkom

Inklusionskriterier:

• Ålder mellan 18 och 70 (försökspersoner i åldern 16-70 kan skrivas in i osteosarkomkohorten).
• Försökspersoner måste vara villiga och kunna ge informerat samtycke. För patienter under 18 år måste deras föräldrar eller vårdnadshavare underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt institutionella riktlinjer.
• Klinisk prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
• Försökspersonerna måste ha ett tumörområde som är mottagligt för excisionsbiopsi (kärnbiopsier kan tillåtas enligt beskrivningen i protokollet) för generering av TIL separat från, och utöver, en målskada som ska användas för svarsbedömning.
• All tidigare behandling riktad mot den maligna tumören, inklusive strålbehandling, kemoterapi och biologiska/riktade medel måste avbrytas minst 28 dagar före inskrivningen för att förbereda TIL-terapi. Palliativ terapi kan erhållas under screeningsperioden med godkännande från huvudprövare (PI) för lesioner som inte förväntas användas för TIL-generering eller som mållesioner.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1000/mm^3 (inom 7 dagar efter inskrivning).
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL (transfusion tillåten) (inom 7 dagar efter inskrivning).
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (inom 7 dagar efter registrering).

• Alaninaminotransferas (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) och aspartataminotransferas (AST)/serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) =< 2,5 x den övre normalgränsen (ULN)

  • Patienter med levermetastaser kan ha leverfunktionstester (LFT) =< 5,0 x ULN (inom 7 dagar efter inskrivning).
• Beräknat kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (inom 7 dagar efter inskrivning).
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (inom 7 dagar efter inskrivning).
• Protrombintid (PT) & aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (korrigering med vitamin K tillåten) såvida inte patienten får antikoagulantbehandling (som bör hanteras enligt institutionella normer före och efter excisionsbiopsi) (inom 7 dagar efter registrering)
• Negativt serumgraviditetstest (kvinnliga försökspersoner i fertil ålder) (inom 7 dagar efter inskrivningen)
• Försökspersoner får inte ha en bekräftad infektion med humant immunbristvirus (HIV).
• Försökspersonerna måste ha ett elektrokardiogram med 12 avledningar (EKG) som inte visar någon aktiv ischemi och Fridericias korrigerade QT-intervall (QTcF) mindre än 480 ms.
• Försökspersonerna måste också ha ett negativt dobutaminstressekokardiogram. Om inget av dessa tester kan utföras kan försökspersonen genomföra en alternativ hjärtutvärdering som bedöms vara kliniskt lämplig baserat på kardiologisk rekommendation.

• Försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att utöva en godkänd mycket effektiv preventivmetod med början vid tidpunkten för informerat samtycke och under 1 år efter avslutad lymfodpletion. Godkända metoder för preventivmedel är följande:

  • Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring).
  • Intrauterin enhet (IUD).
  • Tubal ligering eller hysterektomi.
  • Ämnes-/partnerstatus efter vasektomi.
  • Implanterbara eller injicerbara preventivmedel.
  • Kondomer plus spermiedödande medel.
• Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
• Lungfunktionstester (spirometri) som visar forcerat utandningsvärde (FEV) 1 större än 65 % förväntat eller forcerad vitalkapacitet (FVC) större än 65 % av förväntat.
• Endast äggstockscancerkohort: Försökspersoner måste ha höggradig icke-mucinös histologi (karcinosarkom är tillåtna).
• Endast äggstockscancerkohort: Försökspersoner måste ha misslyckats med minst två tidigare kemoterapilinjer (dvs. frontlinje adjuvant kemoterapi plus ytterligare en linje för återkommande/progressiv sjukdom), och har platinaresistent sjukdom.
• Endast TIL-ICI äggstockscancerkohort: Samma som "äggstockscancer" ovan.
• Endast TIL-ICI äggstockscancerkohort: Inskriven efter aktivering av protokollversion 2.0.
• Endast osteosarkomkohort: Försökspersoner med osteosarkom måste ha återfallit eller blivit refraktära mot konventionell behandling och ha fått en behandling som inkluderar någon kombination av högdos metotrexat, doxorubicin, cisplatin och/eller ifosfamid.
• Endast andra ben- och mjukdelssarkomkohort: Försökspersoner med dedifferentierade kondrosarkom, dedifferentierade jättecellstumörer i ben, jättecelltumörer i ben, odifferentierade pleomorft bensarkom eller höggradiga oklassificerade sarkom av ben måste ha fått minst en tidigare linje av ben terapi såvida det inte finns någon standardbehandling i första linjen, i vilket fall registrering som initial terapi är tillåten.
• Endast kohort för andra ben- och mjukdelssarkom: Försökspersoner med andra mjukdelssarkom som har fått minst en behandlingslinje.
• Endast TIL-ICI-sarkomkohort: Patienter med osteosarkom måste ha återfallit eller blivit refraktära mot konventionell terapi och ha fått en behandling som inkluderar någon kombination av högdos metotrexat, doxorubicin, cisplatin och/eller ifosfamid.
• Endast TIL-ICI sarkomkohort: Försökspersoner med dedifferentierade kondrosarkom, dedifferentierade jättecellstumörer i ben, jättecelltumörer i ben, odifferentierade pleomorft bensarkom eller höggradiga oklassificerade bensarkom måste ha fått minst en tidigare behandlingslinje. ingen standardbehandling i första linjen existerar i vilket fall registrering som initial terapi är tillåten.
• Endast TIL-ICI-sarkomkohort: Försökspersoner med andra mjukdelssarkom som har fått minst en behandlingslinje.
• Endast TIL-ICI sarkomkohort: Inskriven efter aktivering av protokollversion 2.0.
• Endast anaplastisk och dåligt differentierad sköldkörtelcancerkohort: Patologiska fynd som stöder det kliniska intrycket av anaplastiskt sköldkörtelkarcinom. Diagnos kan inkludera överensstämmande med eller antyda terminologi associerad med: anaplastiskt sköldkörtelkarcinom, odifferentierat karcinom, skivepitelcancer; karcinom med spindlade, jättecells- eller epitelegenskaper; dåligt differentierat karcinom.
• Endast anaplastisk och dåligt differentierad sköldkörtelcancerkohort: Mätbar fjärrmetastaserad sjukdom av RECIST v1.1.
• Endast anaplastisk och dåligt differentierad sköldkörtelcancerkohort: Försökspersoner som är planerade för kirurgisk resektion av sin tumör, eller försökspersoner som är planerade för operation för att stabilisera luftvägarna (d.v.s. trakeostomi). Försökspersoner som har stabila luftvägar vid tidpunkten för samtycke är berättigade om det finns en tumör som kan resekeras för TIL-tillverkning.
• Anaplastisk och dåligt differentierad sköldkörtelcancerkohort endast: Tidigare extern strålstrålning mot halsen är tillåten så länge det finns en mätbar lesion som kan biopsieras (separat från området för utstrålad tumör) och minst en annan för RECIST-svarsbedömning.
• Endast TIL-ICI-TNBC-kohort: Försökspersoner måste ha en bekräftad diagnos av metastaserad trippelnegativ bröstcancer (stadium IV eller återkommande) histologiskt bekräftad enligt AJCC-stadiesystemet.
• Försökspersonerna måste ha TNBC, definierat från vanliga patologiska analyser som negativt för ER och PR (<10 % tumörfärgning) och negativt för HER2 (IHC <3, antal genkopior ej amplifierat; enligt ASCO/CAP-riktlinjer).
• Försökspersoner måste ha haft minst 1 och högst 3 tidigare linjer av systemisk anticancerterapi för metastaserande sjukdom.
• Den resecerbara lesionen måste vara minst 1,5 cm i diameter.

Exklusions kriterier:

• Aktiv eller okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiva infektioner, koagulationsrubbningar eller andra allvarliga medicinska sjukdomar i hjärt- och kärl-, andnings- eller immunsystemet. Huvudutredaren (PI) eller hans/hennes utsedda ska göra det slutliga beslutet om lämpligheten av registreringen.
• Patienter med aktiv viral hepatit.
• Patienter som har en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 45 % vid screening.
• Patienter med en historia av tidigare adoptiv cellterapi.

• Ihållande tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter större än grad 2 enligt Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4.03, förutom perifer neuropati, alopeci eller vitiligo före inskrivningen.

  • Patienter som har haft en dokumenterad grad 2 eller högre diarré eller kolit på grund av tidigare immunterapi måste ha varit asymtomatiska i minst 6 månader eller genomgått en normal koloskopi efter checkpoint-behandling, genom visuell bedömning, före inskrivningen.
  • Patienter med immunterapirelaterade endokrinopatier (t. hypotyreos eller hypopituitarism, som är stabila på hormonsubstitution) och kontrolleras med hormonell ersättning, är tillåtna.
• Primär immunbrist.
• Historik av organ- eller hematopoetisk stamcellstransplantation.
• Kronisk steroidbehandling, men prednison eller motsvarande tillåts vid =< 10 mg/dag.
• Patienter som är gravida eller ammar.
• Förekomst av en betydande psykiatrisk sjukdom, som enligt huvudutredaren eller hans/hennes företrädare skulle förhindra adekvat informerat samtycke.
• Historik med kliniskt signifikant autoimmun sjukdom inklusive aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med upplösta biverkningar från tidigare behandling med checkpoint-hämmare, vitiligo, psoriasis, typ 1-diabetes eller upplöst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Patienter som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner kommer inte att uteslutas. Patienter med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjögrens syndrom kommer inte att uteslutas.
• Historik med kliniskt signifikant kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), astma, interstitiell lungsjukdom eller annan kronisk lungsjukdom.
• Historik av en andra malignitet (diagnostiserats under de senaste 5 åren). Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi. För sköldkörtelcancerkohorten har försökspersoner en högre sannolikhet för tidigare cancerformer. Därför, för denna kohort, anses historia av tidigare sköldkörtelcancer eller andra indolenta cancerformer inte vara uteslutande om sådana cancerformer enligt den behandlande läkaren är indolenta eller sannolikt inte kommer att påverka den övergripande prognosen baserad på den aktiva sköldkörtelcancern.
• Anamnes på kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar innan lymfodpletion påbörjas.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar innan lymfodpletionen påbörjades.
• Patienter som har en kontraindikation eller en historia av överkänslighetsreaktioner mot någon av komponenterna eller hjälpämnena i TIL-terapin eller de andra studieläkemedlen: icke-myeloablativ lymfodpletion (NMA-LD) (cyklofosfamid, mesna och fludarabin); IL-2; antibiotika av aminoglykosidgruppen (dvs streptomycin, gentamicin); någon komponent i TIL-infusionsproduktens formulering inklusive humant serumalbumin (HSA), IL-2 och dextran-40, nivolumab eller ipilimumab.
• Varje annan förutsättning som enligt utredarens bedömning skulle öka riskerna för deltagande avsevärt.