LN-145 oder LN-145-S1 bei der Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Eierstockkrebs, dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), anaplastischem Schilddrüsenkrebs, Osteosarkom oder anderen Knochen- und Weichteilsarkomen

Einschlusskriterien:

• Alter zwischen 18 und 70 (Probanden im Alter von 16 bis 70 können in die Osteosarkom-Kohorte aufgenommen werden).
• Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, eine Einverständniserklärung abzugeben. Bei Patienten unter 18 Jahren müssen ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.
• Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.
• Die Probanden müssen einen Tumorbereich haben, der für eine Exzisionsbiopsie zugänglich ist (Kernbiopsien können gemäß Protokoll zulässig sein), um TIL zu erzeugen, getrennt von und zusätzlich zu einer Zielläsion, die für die Bewertung des Ansprechens verwendet werden soll.
• Jede vorherige Therapie, die auf den bösartigen Tumor gerichtet ist, einschließlich Strahlentherapie, Chemotherapie und biologischer/zielgerichteter Wirkstoffe, muss mindestens 28 Tage vor der Anmeldung zur Vorbereitung der TIL-Therapie abgesetzt werden. Eine palliative Therapie kann während des Screeningzeitraums mit Genehmigung des Hauptprüfers (PI) für Läsionen erhalten werden, von denen nicht erwartet wird, dass sie für die TIL-Erzeugung oder als Zielläsionen verwendet werden.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/mm^3 (innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme).
• Hämoglobin >= 8,0 g/dl (Transfusion erlaubt) (innerhalb von 7 Tagen nach Einschreibung).
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (innerhalb von 7 Tagen nach Registrierung).

• Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) = < 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Bei Patienten mit Lebermetastasen können Leberfunktionstests (LFT) = < 5,0 x ULN (innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme) vorliegen.
• Berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (innerhalb von 7 Tagen nach Aufnahme).
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (innerhalb von 7 Tagen nach Registrierung).
• Prothrombinzeit (PT) & aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (Korrektur mit Vitamin K erlaubt), es sei denn, der Patient erhält eine gerinnungshemmende Therapie (die vor und nach der Exzisionsbiopsie gemäß den institutionellen Normen behandelt werden sollte) (innerhalb von 7 Tage der Anmeldung)
• Negativer Serum-Schwangerschaftstest (weibliche Probanden im gebärfähigen Alter) (innerhalb von 7 Tagen nach der Einschreibung)
• Die Probanden dürfen keine bestätigte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) haben.
• Die Probanden müssen ein 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) haben, das keine aktive Ischämie und Fridericias korrigiertes QT-Intervall (QTcF) von weniger als 480 ms zeigt.
• Die Probanden müssen auch ein negatives Dobutamin-Stress-Echokardiogramm haben. Wenn keiner dieser Tests durchgeführt werden kann, kann der Proband eine alternative kardiale Untersuchung durchführen, die auf der Grundlage der Empfehlung der Kardiologie als klinisch angemessen erachtet wird.

• Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine zugelassene hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung zu praktizieren, beginnend mit dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung und für 1 Jahr nach Abschluss des Lymphödem-Regimes. Zugelassene Methoden der Empfängnisverhütung sind wie folgt:

  • Hormonelle Verhütung (z. Antibabypillen, Injektionen, Implantate, transdermale Pflaster, Vaginalringe).
  • Intrauterinpessar (IUP).
  • Tubenligatur oder Hysterektomie.
  • Subjekt-/Partnerstatus nach Vasektomie.
  • Implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva.
  • Kondome plus Spermizid.
• Kann den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einhalten.
• Lungenfunktionstests (Spirometrie), die einen forcierten Ausatmungswert (FEV) 1 von mehr als 65 % des Sollwerts oder eine forcierte Vitalkapazität (FVC) von mehr als 65 % des Sollwerts zeigen.
• Nur Kohorte mit Eierstockkrebs: Die Probanden müssen eine hochgradige, nicht muzinöse Histologie aufweisen (Karzinosarkome sind zulässig).
• Nur Eierstockkrebs-Kohorte: Die Probanden müssen bei mindestens zwei vorherigen Chemotherapielinien versagt haben (d. h. adjuvante Erstlinien-Chemotherapie plus eine zusätzliche Linie für rezidivierende/progressive Erkrankung) und eine platinresistente Erkrankung haben.
• Nur TIL-ICI-Kohorte Eierstockkrebs: Dasselbe wie „Eierstockkrebs“ oben.
• Nur TIL-ICI-Kohorte mit Eierstockkrebs: Aufnahme nach Aktivierung der Protokollversion 2.0.
• Nur Osteosarkom-Kohorte: Patienten mit Osteosarkomen müssen einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber einer konventionellen Therapie refraktär geworden sein und ein Regime erhalten haben, das eine Kombination aus hochdosiertem Methotrexat, Doxorubicin, Cisplatin und/oder Ifosfamid enthält.
• Nur Kohorte mit anderen Knochen- und Weichteilsarkomen: Patienten mit dedifferenzierten Chondrosarkomen, dedifferenziertem Riesenzelltumor des Knochens, Riesenzelltumor des Knochens, undifferenziertem pleomorphem Knochensarkom oder hochgradigen, nicht klassifizierten Sarkomen des Knochens müssen mindestens eine vorherige Linie von erhalten haben Therapie, es sei denn, es gibt keine Standard-Erstlinientherapie, in diesem Fall ist die Aufnahme als Initialtherapie zulässig.
• Nur Kohorte mit anderen Knochen- und Weichteilsarkomen: Patienten mit anderen Weichteilsarkomen, die mindestens eine Therapielinie erhalten haben.
• Nur TIL-ICI-Sarkom-Kohorte: Patienten mit Osteosarkomen müssen einen Rückfall erlitten haben oder gegenüber einer konventionellen Therapie refraktär geworden sein und ein Regime erhalten haben, das eine Kombination aus hochdosiertem Methotrexat, Doxorubicin, Cisplatin und/oder Ifosfamid enthält.
• Nur TIL-ICI-Sarkom-Kohorte: Patienten mit dedifferenzierten Chondrosarkomen, dedifferenziertem Riesenzelltumor des Knochens, Riesenzelltumor des Knochens, undifferenziertem pleomorphem Knochensarkom oder hochgradigen, nicht klassifizierten Sarkomen des Knochens müssen mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten haben, es sei denn Es gibt keine Standard-Erstlinientherapie, in diesem Fall ist die Aufnahme als Initialtherapie zulässig.
• Nur TIL-ICI-Sarkom-Kohorte: Patienten mit anderen Weichteilsarkomen, die mindestens eine Therapielinie erhalten haben.
• Nur TIL-ICI-Sarkom-Kohorte: Aufnahme nach Aktivierung der Protokollversion 2.0.
• Nur anaplastische und schlecht differenzierte Schilddrüsenkrebs-Kohorte: Pathologische Befunde, die den klinischen Eindruck eines anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms stützen. Die Diagnose kann Folgendes beinhalten: anaplastisches Schilddrüsenkarzinom, undifferenziertes Karzinom, Plattenepithelkarzinom; Karzinom mit Spindel-, Riesenzell- oder Epithelmerkmalen; schlecht differenziertes Karzinom.
• Nur Kohorte mit anaplastischem und schlecht differenziertem Schilddrüsenkrebs: Messbare fernmetastasierende Erkrankung nach RECIST v1.1.
• Nur Kohorte mit anaplastischem und schlecht differenziertem Schilddrüsenkrebs: Probanden, bei denen eine chirurgische Resektion ihres Tumors geplant ist, oder Probanden, bei denen eine Operation zur Stabilisierung der Atemwege (d. h. Tracheotomie) geplant ist. Probanden, die zum Zeitpunkt der Einwilligung stabile Atemwege haben, sind geeignet, wenn ein Tumor vorliegt, der für die TIL-Herstellung reseziert werden kann.
• Nur Kohorte mit anaplastischem und schlecht differenziertem Schilddrüsenkrebs: Eine frühere externe Bestrahlung des Halses ist zulässig, solange eine messbare Läsion vorhanden ist, die biopsiert werden kann (getrennt vom Bereich des bestrahlten Tumors) und mindestens eine weitere für die RECIST-Ansprechbewertung.
• Nur TIL-ICI-TNBC-Kohorte: Die Probanden müssen eine bestätigte Diagnose von metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs (Stadium IV oder rezidivierend) haben, die gemäß dem AJCC-Klassifizierungssystem histologisch bestätigt wurde.
• Die Probanden müssen TNBC haben, definiert aus pathologischen Standardtests als negativ für ER und PR (< 10 % Tumorfärbung) und negativ für HER2 (IHC < 3, Genkopienzahl nicht amplifiziert; gemäß ASCO/CAP-Richtlinien).
• Die Probanden müssen mindestens 1 und nicht mehr als 3 vorherige Linien einer systemischen Krebstherapie gegen metastasierende Erkrankungen gehabt haben.
• Die resezierbare Läsion muss einen Durchmesser von mindestens 1,5 cm haben.

Ausschlusskriterien:

• Aktive oder unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, Gerinnungsstörungen oder andere schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems. Der Hauptprüfarzt (PI) oder sein/ihr Beauftragter trifft die endgültige Entscheidung über die Angemessenheit der Registrierung.
• Patienten mit aktiver Virushepatitis.
• Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % beim Screening.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von adoptiven Zelltherapien.

• Anhaltende frühere therapiebedingte Toxizitäten größer als Grad 2 gemäß Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)4.03, mit Ausnahme von peripherer Neuropathie, Alopezie oder Vitiligo vor der Einschreibung.

  • Patienten, die aufgrund einer vorangegangenen Immuntherapie eine dokumentierte Diarrhoe oder Kolitis Grad 2 oder höher hatten, müssen vor der Aufnahme mindestens 6 Monate asymptomatisch gewesen sein oder eine normale Koloskopie nach der Checkpoint-Behandlung durch visuelle Beurteilung erhalten haben.
  • Patienten mit immuntherapieassoziierten Endokrinopathien (z. Hypothyreose oder Hypopituitarismus, die unter Hormonersatz stabil sind) und durch Hormonersatz kontrolliert werden, sind erlaubt.
• Primäre Immunschwäche.
• Geschichte der Transplantation von Organen oder hämatopoetischen Stammzellen.
• Chronische Steroidtherapie, jedoch ist Prednison oder sein Äquivalent bei < 10 mg/Tag erlaubt.
• Patienten, die schwanger sind oder stillen.
• Vorhandensein einer signifikanten psychiatrischen Erkrankung, die nach Ansicht des Hauptprüfers oder seines/ihres Beauftragten eine angemessene Einverständniserklärung verhindern würde.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Autoimmunerkrankung, einschließlich aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Patienten mit abgeklungenen Nebenwirkungen einer vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie, Vitiligo, Psoriasis, Typ-1-Diabetes oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel. Personen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht ausgeschlossen. Patienten mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz stabil ist, oder Sjögren-Syndrom werden nicht ausgeschlossen.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), Asthma, interstitieller Lungenerkrankung oder einer anderen chronischen Lungenerkrankung.
• Vorgeschichte einer zweiten Malignität (in den letzten 5 Jahren diagnostiziert). Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden. In der Schilddrüsenkrebs-Kohorte haben die Probanden eine höhere Wahrscheinlichkeit für frühere Krebserkrankungen. Daher wird für diese Kohorte die Vorgeschichte von früherem Schilddrüsenkrebs oder anderen indolenten Krebsarten nicht als Ausschlusskriterium angesehen, wenn nach Ansicht des behandelnden Arztes solche Krebsarten indolent sind oder es unwahrscheinlich ist, dass sie die Gesamtprognose basierend auf dem aktiven Schilddrüsenkrebs beeinflussen.
• Vorgeschichte bekannter aktiver Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion keine Steroide.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Patienten mit einer Kontraindikation oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Komponenten oder Hilfsstoffe der TIL-Therapie oder der anderen Studienmedikamente: nicht-myeloablative Lymphdepletion (NMA-LD) (Cyclophosphamid, Mesna und Fludarabin); IL-2; Antibiotika der Aminoglycosidgruppe (d. h. Streptomycin, Gentamicin); jeder Bestandteil der TIL-Infusionsproduktformulierung, einschließlich Humanserumalbumin (HSA), IL-2 und Dextran-40, Nivolumab oder Ipilimumab.
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Ermittlers die Teilnahmerisiken erheblich erhöhen würde.