LN-145 vagy LN-145-S1 kiújult vagy refrakter petefészekrákban, hármas negatív emlőrákban (TNBC), anaplasztikus pajzsmirigyrákban, osteosarcomában vagy egyéb csont- és lágyszövet-szarkómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• 18 és 70 év közötti életkor (a 16-70 éves alanyok bekerülhetnek az osteosarcoma kohorszba).
• Az alanyoknak hajlandónak és képesnek kell lenniük tájékozott beleegyezés megadására. A 18 év alatti betegek esetében a szüleiknek vagy törvényes gyámjuknak írásos beleegyező nyilatkozatot kell aláírniuk. A hozzájárulást adott esetben az intézményi iránymutatások szerint kell megszerezni.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) klinikai teljesítménystátusza 0 vagy 1.
• Az alanyoknak rendelkezniük kell egy kivágási biopsziára alkalmas tumorterülettel (a protokollban részletezettek szerint a magbiopsziák is megengedettek) a TIL generálásához a célléziótól elkülönülten és azon felül, amelyet a válasz értékeléséhez kell használni.
• A rosszindulatú daganatra irányuló bármely korábbi terápiát, beleértve a sugárterápiát, a kemoterápiát és a biológiai/célzott szereket, legalább 28 nappal a TIL-terápia előkészítésére történő beiratkozás előtt fel kell függeszteni. A palliatív terápia a szűrési időszakban a fővizsgáló (PI) jóváhagyásával részesülhet olyan elváltozások esetében, amelyeket várhatóan nem használnak TIL generálására vagy céllézióként.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1000/mm^3 (a beiratkozást követő 7 napon belül).
• Hemoglobin >= 8,0 g/dl (transzfúzió megengedett) (a beiratkozást követő 7 napon belül).
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm^3 (a beiratkozást követő 7 napon belül).

• Alanin-aminotranszferáz (ALT)/szérum glutamát-piruvát-transzamináz (SGPT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz (SGOT) = a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese

  • A májmetasztázisokkal rendelkező betegek májfunkciós tesztje (LFT) = < 5,0 x ULN (a felvételtől számított 7 napon belül).
• Számított kreatinin-clearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/perc (a beiratkozást követő 7 napon belül).
• Összes bilirubin =< 1,5 x ULN (a beiratkozást követő 7 napon belül).
• Protrombin idő (PT) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 x ULN (korrekció K-vitaminnal megengedett), kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül (amelyet az intézményi normák szerint kell kezelni az excíziós biopszia előtt és után) (7 napon belül) beiratkozás napja)
• Negatív szérum terhességi teszt (fogamzóképes korú női alanyok) (a beiratkozást követő 7 napon belül)
• Az alanyoknak nem lehet megerősített humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése.
• Az alanyoknak 12 elvezetéses elektrokardiogrammal (EKG) kell rendelkezniük, amely nem mutat aktív ischaemiát, és Fridericia korrigált QT-intervalluma (QTcF) kevesebb, mint 480 ms.
• Az alanyoknak negatív dobutamin stressz echokardiogrammal is rendelkezniük kell. Ha e vizsgálatok egyike sem végezhető el, az alany elvégezheti a kardiológiai ajánlások alapján klinikailag megfelelőnek ítélt alternatív kardiális értékelést.

• A fogamzóképes korú alanyoknak hajlandónak kell lenniük egy jóváhagyott, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer gyakorlására, a beleegyezés időpontjától kezdődően és a limfodepléciós kezelés befejezése után 1 évig. A születésszabályozás jóváhagyott módszerei a következők:

  • Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű).
  • Méhen belüli eszköz (IUD).
  • Petevezeték lekötése vagy méheltávolítás.
  • Az alany/partner állapota vazektómia után.
  • Beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók.
  • Óvszer plusz spermicid.
• Képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
• Tüdőfunkciós tesztek (spirometria), amelyek azt mutatják, hogy az erőltetett kilégzési érték (FEV) 1 nagyobb, mint az előrejelzett 65%-a, vagy a kényszerített vitálkapacitás (FVC) az előrejelzett érték 65%-ánál nagyobb.
• Csak petefészekrák kohorsz: Az alanyoknak jó minőségű, nem mucinosus szövettani vizsgálattal kell rendelkezniük (carcinosarcoma megengedett).
• Csak petefészekrák kohorsz: Az alanyoknak legalább két korábbi kemoterápiás vonalon sikertelennek kell lenniük (pl. frontvonal adjuváns kemoterápiát és egy további vonalat a visszatérő/progresszív betegségekre), és platinarezisztens betegségük van.
• Csak a TIL-ICI petefészekrák kohorsz: ugyanaz, mint a fenti „petefészekrák”.
• Csak a TIL-ICI petefészekrák kohorsz: a protokoll 2.0-s verziójának aktiválása után regisztrálva.
• Csak osteosarcoma kohorsz: Az oszteoszarkómában szenvedő alanyok kiújultak, vagy rezisztenssé váltak a hagyományos terápiára, és nagy dózisú metotrexátot, doxorubicint, ciszplatint és/vagy ifoszfamidot tartalmazó kezelési rendet kaptak.
• Csak egyéb csont- és lágyszöveti szarkómák: A dedifferenciált chondrosarcomában, dedifferenciált óriássejtes csontdaganatban, csont óriássejtes daganatban, differenciálatlan pleomorf csontszarkómában vagy magas fokú, nem osztályozott csontszarkómában szenvedő alanyoknak legalább egy korábbi kezelési sorozatot kell kapniuk. hacsak nem létezik standard első vonalbeli terápia, amely esetben a kezdeti terápiaként történő felvétel megengedett.
• Csak egyéb csont- és lágyszöveti szarkómák csoportja: Egyéb lágyszöveti szarkómában szenvedő alanyok, akik legalább egy terápiás vonalat kaptak.
• Csak TIL-ICI szarkóma kohorsz: Az oszteoszarkómában szenvedő alanyok kiújultak, vagy rezisztenssé váltak a hagyományos terápiára, és nagy dózisú metotrexátot, doxorubicint, ciszplatint és/vagy ifoszfamidot tartalmazó kezelési rendet kaptak.
• Csak TIL-ICI szarkóma kohorsz: A dedifferenciált chondrosarcomában, dedifferenciált óriássejtes csontdaganatban, csont óriássejtes csontdaganatban, differenciálatlan pleomorf csontszarkómában vagy magas fokú, nem osztályozott csontszarkómában szenvedő alanyoknak legalább egy korábbi terápiában kell részesülniük, hacsak nem nem létezik standard első vonalbeli terápia, ebben az esetben a beiratkozás kezdeti terápiaként megengedett.
• Csak TIL-ICI szarkóma kohorsz: Más lágyszöveti szarkómában szenvedő alanyok, akik legalább egy terápiás vonalat kaptak.
• Csak TIL-ICI szarkóma kohorsz: A protokoll 2.0-s verziójának aktiválása után regisztrált.
• Csak anaplasztikus és rosszul differenciált pajzsmirigyrák kohorsz: kóros leletek, amelyek alátámasztják az anaplasztikus pajzsmirigykarcinóma klinikai benyomását. A diagnózis a következőkkel kapcsolatos terminológiával összhangban állhat, vagy arra utalhat: anaplasztikus pajzsmirigykarcinóma, differenciálatlan karcinóma, laphámsár; karcinóma orsós, óriássejtes vagy epiteliális jellemzőkkel; rosszul differenciált karcinóma.
• Csak anaplasztikus és rosszul differenciált pajzsmirigyrák kohorsz: mérhető távoli metasztatikus betegség a RECIST v1.1 segítségével.
• Csak anaplasztikus és rosszul differenciált pajzsmirigyrák kohorsz: Azok az alanyok, akiknél a daganat műtéti eltávolítását tervezik, vagy akiknél a légutak stabilizálását célzó műtétet (azaz tracheostomiát) terveznek. Azok az alanyok, akiknek a beleegyezés időpontjában stabil légútjuk van, akkor jogosultak, ha van olyan daganat, amely a TIL előállításához reszekálható.
• Csak anaplasztikus és rosszul differenciált pajzsmirigyrák kohorsz: A nyak korábbi külső besugárzása megengedett mindaddig, amíg van egy mérhető elváltozás, amely biopsziás vizsgálattal elvégezhető (külön a besugárzott daganat területétől), és legalább egy másik a RECIST válasz értékeléséhez.
• Csak TIL-ICI-TNBC kohorsz: Az alanyoknak metasztatikus hármas negatív emlőrák (IV. stádiumú vagy visszatérő) megerősített diagnózissal kell rendelkezniük, amelyet az AJCC stádiumrendszerének megfelelően szövettanilag igazoltak.
• Az alanyoknak TNBC-vel kell rendelkezniük, amelyet a standard patológiai vizsgálatok alapján ER-re és PR-re negatívnak (<10%-os tumorfestődés) és HER2-re negatívnak (IHC<3, génkópiaszám nem amplifikálva; az ASCO/CAP irányelvek szerint) határoztak meg.
• Az alanyoknak legalább 1, de legfeljebb 3-szor kellett áttétes betegség szisztémás rákellenes kezelésében részesülniük.
• A reszekálható elváltozásnak legalább 1,5 cm átmérőjűnek kell lennie.

Kizárási kritériumok:

• Aktív vagy kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzéseket, véralvadási zavarokat vagy a szív- és érrendszeri, légzőrendszeri vagy immunrendszer egyéb jelentősebb egészségügyi betegségeit. A kutatásvezető (PI) vagy megbízottja hozza meg a végső döntést a felvétel megfelelőségéről.
• Aktív vírusos hepatitisben szenvedő betegek.
• Azok a betegek, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 45% a szűréskor.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében korábban adoptív sejtterápia szerepel.

• Állandó, korábbi kezeléssel összefüggő toxicitás, amely meghaladja a 2-es fokozatot a mellékhatások közös toxicitási kritériumai (CTCAE) verziója (v) 4.03 szerint, a perifériás neuropátia, alopecia vagy vitiligo kivételével a felvétel előtt.

  • Azoknak a betegeknek, akiknél a korábbi immunterápia következtében dokumentált 2-es vagy nagyobb fokú hasmenés vagy vastagbélgyulladás volt, legalább 6 hónapig tünetmentesnek kell lenniük, vagy az ellenőrzőpont utáni normál kolonoszkópiás kezelésen kellett átesniük, vizuális értékelés alapján, a felvétel előtt.
  • Immunterápiával összefüggő endokrinpátiában szenvedő betegek (pl. hypothyreosis vagy hypopituitarismus, akik stabilak hormonális helyettesítéssel) és hormonpótlással kontrollálhatók.
• Elsődleges immunhiány.
• Szerv- vagy vérképzőszervi őssejt-transzplantáció anamnézisében.
• Krónikus szteroidterápia, de a prednizon vagy annak megfelelője =<10 mg/nap megengedett.
• Terhes vagy szoptató betegek.
• Jelentős pszichiátriai betegség jelenléte, amely a vizsgálatvezető vagy megbízottja véleménye szerint megakadályozná a megfelelő tájékozott hozzájárulást.
• Klinikailag jelentős autoimmun betegség anamnézisében, beleértve az aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegséget. Kivételt képeznek e szabály alól azok az alanyok, akiknél a korábbi ellenőrzőpont-gátló kezelés, vitiligo, pikkelysömör, 1-es típusú cukorbetegség vagy megoldódott gyermekkori asztma/atópia mellékhatásai megszűntek. Nem zárják ki azokat az alanyokat, akiknél hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség. Nem zárják ki azokat a betegeket, akiknél a pajzsmirigy alulműködése stabil hormonpótlással vagy Sjogren-szindrómában szenved.
• Klinikailag jelentős krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), asztma, intersticiális tüdőbetegség vagy más krónikus tüdőbetegség az anamnézisben.
• Második rosszindulatú daganat anamnézisében (az elmúlt 5 évben diagnosztizálták). Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át. A pajzsmirigyrák kohorszban az alanyoknál nagyobb a valószínűsége a korábbi rákos megbetegedéseknek. Ezért ebben a kohorszban a korábbi pajzsmirigyrák vagy más indolens rák kórtörténete nem tekinthető kizárónak, ha a kezelőorvos véleménye szerint az ilyen daganatok indolensek, vagy nem valószínű, hogy befolyásolják az általános prognózist az aktív pajzsmirigyrák alapján.
• Az anamnézisben szereplő ismert aktív központi idegrendszeri áttétek és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat legalább 7 napig a limfodepleció megkezdése előtt.
• Élő vakcinát kapott a limfodepléció kezdete előtt 30 napon belül.
• Azok a betegek, akiknél a TIL-terápia vagy a többi vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjével vagy segédanyagával szemben kontraindikált vagy túlérzékenységi reakció áll fenn a kórelőzményben: nem myeloablatív limfodepléció (NMA-LD) (ciklofoszfamid, mesna és fludarabin); IL-2; aminoglikozid csoportba tartozó antibiotikumok (azaz sztreptomicin, gentamicin); a TIL infúziós termékkészítmény bármely komponense, beleértve a humán szérumalbumint (HSA), az IL-2-t és a dextrán-40-et, a nivolumabot vagy az ipilimumabot.
• Minden egyéb olyan feltétel, amely a nyomozó megítélése szerint jelentősen növelné a részvétel kockázatát.