LN-145 或 LN-145-S1 用于治疗复发性或难治性卵巢癌、三阴性乳腺癌 (TNBC)、间变性甲状腺癌、骨肉瘤或其他骨和软组织肉瘤患者

纳入标准：

• 年龄在 18 至 70 岁之间（16-70 岁的受试者可能被纳入骨肉瘤队列）。
• 受试者必须愿意并能够提供知情同意。 对于 < 18 岁的患者，其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。 在适当的时候，将根据机构指南获得同意。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的临床表现状态 0 或 1。
• 受试者必须有一个适合切除活检的肿瘤区域（核心活检可能在协议中有详细说明），以便与用于反应评估的目标病变分开产生 TIL。
• 任何针对恶性肿瘤的既往治疗，包括放疗、化疗和生物/靶向药物，必须在入组准备​​ TIL 治疗前至少 28 天停止。 对于预计不会用于 TIL 生成或作为目标病变的病变，在筛选期间可以接受姑息治疗，并获得主要研究者 (PI) 的批准。
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3（入组后 7 天内）。
• 血红蛋白 >= 8.0 g/dL（允许输血）（入组后 7 天内）。
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3（入组后 7 天内）。

• 丙氨酸转氨酶 (ALT)/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST)/血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT) =< 2.5 x 正常值上限 (ULN)

  • 肝转移患者的肝功能检查 (LFT) =< 5.0 x ULN（入组后 7 天内）。
• 计算的肌酐清除率 (Cockcroft-Gault) >= 50.0 mL/min（入组后 7 天内）。
• 总胆红素 =< 1.5 x ULN（入组后 7 天内）。
• 凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（允许用维生素 K 校正），除非受试者正在接受抗凝治疗（应根据切除活检前后的制度规范进行管理）（7 岁以内入学天数）
• 血清妊娠试验阴性（有生育能力的女性受试者）（入组后7天内）
• 受试者不得已确诊感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)。
• 受试者的 12 导联心电图 (EKG) 必须显示没有活动性缺血并且 Fridericia 的校正 QT 间期 (QTcF) 小于 480 毫秒。
• 受试者还必须具有阴性多巴酚丁胺负荷超声心动图。 如果这些测试都不能进行，则受试者可以根据心脏病学的建议完成临床上认为合适的替代心脏评估。

• 有生育能力的受试者必须愿意在知情同意时开始并在淋巴细胞清除方案完成后 1 年内采用经批准的高效节育方法。 批准的节育方法如下：

  • 荷尔蒙避孕药（即 避孕药、注射剂、植入物、透皮贴剂、阴道环）。
  • 宫内节育器 (IUD)。
  • 输卵管结扎术或子宫切除术。
  • 输精管结扎术后的受试者/伴侣状态。
  • 植入式或注射式避孕药。
  • 避孕套加杀精剂。
• 能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
• 肺功能测试（肺量计）显示用力呼气值 (FEV) 1 大于预测值的 65% 或用力肺活量 (FVC) 大于预测值的 65%。
• 仅卵巢癌队列：受试者必须具有高级非粘液组织学（允许癌肉瘤）。
• 仅卵巢癌队列：受试者必须至少有两个先前的化疗方案失败（即 一线辅助化疗加一条针对复发/进展性疾病的额外线路），并且患有铂类耐药疾病。
• 仅限 TIL-ICI 卵巢癌队列：与上述“卵巢癌”相同。
• 仅限 TIL-ICI 卵巢癌队列：在协议版本 2.0 激活后登记。
• 仅限骨肉瘤队列：患有骨肉瘤的受试者必须已经复发或对常规治疗难以治疗，并且接受了包括高剂量甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂和/或异环磷酰胺的某种组合的治疗方案。
• 仅其他骨和软组织肉瘤队列：患有去分化软骨肉瘤、去分化骨巨细胞瘤、骨巨细胞瘤、未分化多形性骨肉瘤或高级别未分类骨肉瘤的受试者必须至少接受过一种既往治疗治疗，除非不存在标准的一线治疗，在这种情况下，允许登记为初始治疗。
• 仅其他骨和软组织肉瘤队列：患有其他软组织肉瘤且至少接受过一种治疗的受试者。
• 仅限 TIL-ICI 肉瘤队列：患有骨肉瘤的受试者必须已经复发或对常规治疗难以治疗，并且接受了包括高剂量甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂和/或异环磷酰胺的某种组合的治疗方案。
• 仅限 TIL-ICI 肉瘤队列：患有去分化软骨肉瘤、去分化骨巨细胞瘤、骨巨细胞瘤、未分化多形性骨肉瘤或高度未分类骨肉瘤的受试者必须至少接受过一种既往治疗，除非不存在标准的一线治疗，在这种情况下允许登记为初始治疗。
• 仅限 TIL-ICI 肉瘤队列：患有其他软组织肉瘤且至少接受过一种治疗的受试者。
• 仅限 TIL-ICI 肉瘤队列：在协议版本 2.0 激活后注册。
• 仅间变性和低分化甲状腺癌队列：支持间变性甲状腺癌临床印象的病理学发现。 诊断可能包括符合或提示与以下相关的术语：甲状腺未分化癌、未分化癌、鳞状细胞癌；具有梭形、巨细胞或上皮特征的癌；低分化癌。
• 仅限未分化和低分化甲状腺癌队列：RECIST v1.1 可测量的远处转移性疾病。
• 仅限未分化和低分化甲状腺癌队列：计划手术切除肿瘤的受试者，或计划手术以稳定气道（即气管切开术）的受试者。 如果有可以切除的肿瘤用于 TIL 制造，则在同意时具有稳定气道的受试者符合资格。
• 仅限间变性甲状腺癌和低分化甲状腺癌队列：只要有一个可测量的病灶可以进行活检（与放射肿瘤区域分开）并且至少有一个其他病灶用于 RECIST 反应评估，则允许先前对颈部进行外部束辐射。
• 仅限 TIL-ICI-TNBC 队列：受试者必须根据 AJCC 分期系统经组织学确诊为转移性三阴性乳腺癌（IV 期或复发）。
• 受试者必须患有 TNBC，根据标准病理测定定义为 ER 和 PR 阴性（<10% 肿瘤染色）和 HER2 阴性（IHC<3，基因拷贝数未扩增；根据 ASCO/CAP 指南）。
• 受试者必须接受过至少 1 次且不超过 3 次针对转移性疾病的全身抗癌治疗。
• 可切除的病灶直径必须至少为 1.5 厘米。

排除标准：

• 活动性或不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、凝血障碍或心血管、呼吸系统或免疫系统的其他重大内科疾病。 首席研究员 (PI) 或他/她的指定人员应就入学的适当性做出最终决定。
• 活动性病毒性肝炎患者。
• 筛选时左心室射血分数 (LVEF) < 45% 的患者。
• 有过继性细胞疗法病史的患者。

• 根据不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 版本 (v)4.03，持续存在大于 2 级的既往治疗相关毒性， 入组前周围神经病变、脱发或白斑除外。

  • 由于先前的免疫治疗而有记录的 2 级或更严重的腹泻或结肠炎的患者必须至少 6 个月没有症状，或者在入组前通过视觉评估在检查点治疗后进行正常的结肠镜检查。
  • 患有免疫治疗相关内分泌疾病（例如 甲状腺功能减退症或垂体功能减退症，激素替代稳定）并通过激素替代控制，是允许的。
• 原发性免疫缺陷。
• 器官或造血干细胞移植史。
• 慢性类固醇治疗，但泼尼松或其等同物允许使用 =< 10 mg/天。
• 怀孕或哺乳的患者。
• 主要研究者或其指定人员认为存在严重的精神疾病会妨碍充分的知情同意。
• 具有临床意义的自身免疫性疾病史，包括活动性、已知或疑似自身免疫性疾病。 先前检查点抑制剂治疗、白斑病、牛皮癣、1 型糖尿病或儿童哮喘/特应症已解决的副作用已解决的受试者将是该规则的例外。 不排除需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或干燥综合征中稳定的受试者不会被排除在外。
• 具有临床意义的慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘、间质性肺病或其他慢性肺病的病史。
• 第二次恶性肿瘤病史（在过去 5 年内确诊）。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。 对于甲状腺癌队列，受试者患既往癌症的可能性更高。 因此，对于该队列，如果治疗医师认为此类癌症是惰性的或不太可能影响基于活动性甲状腺癌的总体预后，则既往甲状腺癌或其他惰性癌症的病史不被视为排除性。
• 已知活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎的病史。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在开始淋巴细胞清除前至少 7 天未使用类固醇。
• 在淋巴细胞清除开始前 30 天内接受过活疫苗接种。
• 对 TIL 治疗的任何成分或赋形剂或其他研究药物有禁忌症或有超敏反应史的患者：非清髓性淋巴细胞清除 (NMA-LD)（环磷酰胺、美司钠和氟达拉滨）；白介素-2；氨基糖苷类抗生素（即链霉素、庆大霉素）； TIL 输注产品配方的任何成分，包括人血清白蛋白 (HSA)、IL-2 和葡聚糖 40、nivolumab 或 ipilimumab。
• 研究者判断会显着增加参与风险的任何其他情况。