LN-145 eller LN-145-S1 ved behandling av pasienter med residiverende eller refraktær eggstokkreft, trippel negativ brystkreft (TNBC), anaplastisk skjoldbruskkjertelkreft, osteosarkom eller andre ben- og bløtvevssarkomer

Inklusjonskriterier:

• Alder mellom 18 og 70 (Forsøkspersoner i alderen 16-70 kan bli registrert i osteosarkom-kohorten).
• Forsøkspersonene må være villige og i stand til å gi informert samtykke. For pasienter under 18 år må deres foreldre eller foresatte signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer.
• Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
• Forsøkspersonene må ha et svulstområde som er mottakelig for eksisjonsbiopsi (kjernebiopsier kan tillates som beskrevet i protokollen) for generering av TIL atskilt fra, og i tillegg til, en mållesjon som skal brukes til responsvurdering.
• All tidligere behandling rettet mot den ondartede svulsten, inkludert strålebehandling, kjemoterapi og biologiske/målrettede midler, må seponeres minst 28 dager før innmelding for å forberede TIL-behandling. Palliativ terapi kan mottas i løpet av screeningsperioden med godkjenning fra hovedforsker (PI) for lesjoner som ikke forventes å bli brukt for TIL-generering eller som mållesjoner.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 (innen 7 dager etter påmelding).
• Hemoglobin >= 8,0 g/dL (transfusjon tillatt) (innen 7 dager etter påmelding).
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (innen 7 dager etter registrering).

• Alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) og aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) =< 2,5 x øvre normalgrense (ULN)

  • Pasienter med levermetastaser kan ha leverfunksjonstester (LFT) =< 5,0 x ULN (innen 7 dager etter registrering).
• Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (innen 7 dager etter registrering).
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (innen 7 dager etter påmelding).
• Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (korreksjon med vitamin K tillatt) med mindre pasienten får antikoagulantbehandling (som bør administreres i henhold til institusjonelle normer før og etter eksisjonsbiopsi) (innen 7 dager med påmelding)
• Negativ serumgraviditetstest (kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder) (innen 7 dager etter påmelding)
• Personer må ikke ha en bekreftet infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Forsøkspersonene må ha et 12-avlednings elektrokardiogram (EKG) som ikke viser aktiv iskemi og Fridericias korrigerte QT-intervall (QTcF) mindre enn 480 ms.
• Forsøkspersonene må også ha et negativt dobutamin-stressekkokardiogram. Hvis ingen av disse testene kan utføres, kan forsøkspersonen gjennomføre alternativ hjerteevaluering som anses som klinisk hensiktsmessig basert på anbefaling fra kardiologi.

• Personer i fertil alder må være villige til å praktisere en godkjent svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for informert samtykke og i 1 år etter fullført lymfodeplesjonsregime. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger:

  • Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring).
  • Intrauterin enhet (IUD).
  • Tubal ligering eller hysterektomi.
  • Subjekt/partnerstatus etter vasektomi.
  • Implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler.
  • Kondomer pluss sæddrepende middel.
• Kunne overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
• Lungefunksjonstester (spirometri) som viser forsert ekspirasjonsverdi (FEV) 1 større enn 65 % predikert eller tvungen vitalkapasitet (FVC) større enn 65 % av predikert.
• Kun eggstokkreftkohort: Forsøkspersonene må ha høygradig ikke-mucinøs histologi (karsinosarkomer er tillatt).
• Kun eggstokkreftkohort: Forsøkspersonene må ha mislyktes i minst to tidligere linjer med kjemoterapi (dvs. frontlinje adjuvant kjemoterapi pluss en ekstra linje for tilbakevendende/progressiv sykdom), og har platinaresistent sykdom.
• Kun TIL-ICI eggstokkreft-kohort: Samme som "ovariecancer" ovenfor.
• Kun TIL-ICI eggstokkreft-kohort: Registrert etter aktivering av protokollversjon 2.0.
• Kun osteosarkom-kohort: Pasienter med osteosarkom må ha fått tilbakefall eller blitt refraktære overfor konvensjonell behandling og ha fått et regime som inkluderer en kombinasjon av høydose metotreksat, doksorubicin, cisplatin og/eller ifosfamid.
• Bare andre ben- og bløtvevssarkomkohorter: Personer med dedifferensierte kondrosarkomer, dedifferensierte kjempecelletumorer i bein, kjempecelletumorer i bein, udifferensierte pleomorfe bensarkomer eller høygradige uklassifiserte sarkomer av bein må ha mottatt minst én tidligere linje av bein. terapi med mindre det ikke eksisterer standard førstelinjebehandling, i hvilket tilfelle registrering som initial terapi er tillatt.
• Bare andre ben- og bløtvevssarkomer kohort: Personer med andre bløtvevssarkomer som har mottatt minst én behandlingslinje.
• Kun TIL-ICI sarkomkohort: Pasienter med osteosarkom må ha fått tilbakefall eller blitt refraktære overfor konvensjonell behandling og ha fått et kur som inkluderer en kombinasjon av høydose metotreksat, doksorubicin, cisplatin og/eller ifosfamid.
• Kun TIL-ICI sarkomkohort: Personer med dedifferensierte kondrosarkomer, dedifferensierte gigantiske celletumorer i bein, gigantiske celletumorer i bein, udifferensierte pleomorfe sarkomer i bein eller høygradige uklassifiserte sarkomer i bein må ha mottatt minst én tidligere behandlingslinje. Det eksisterer ingen standard førstelinjebehandling, i hvilket tilfelle registrering som initial terapi er tillatt.
• Kun TIL-ICI-sarkomkohort: Personer med andre bløtvevssarkomer som har mottatt minst én behandlingslinje.
• Kun TIL-ICI sarkomkohort: Registrert etter aktivering av protokollversjon 2.0.
• Anaplastisk og dårlig differensiert skjoldbruskkjertelkreft-kohort: Patologiske funn som støtter det kliniske inntrykket av anaplastisk skjoldbruskkjertelkarsinom. Diagnose kan omfatte konsistent med eller antyde terminologi assosiert med: anaplastisk skjoldbruskkarsinom, udifferensiert karsinom, plateepitelkarsinom; karsinom med spindlede, gigantiske celler eller epitelfunksjoner; dårlig differensiert karsinom.
• Kun anaplastisk og dårlig differensiert skjoldbruskkjertelkreftkohort: Målbar fjernmetastatisk sykdom av RECIST v1.1.
• Anaplastisk og dårlig differensiert skjoldbruskkjertelkreftkohort: Personer som er planlagt for kirurgisk reseksjon av svulsten, eller personer som er planlagt for kirurgi for å stabilisere luftveiene (dvs. trakeostomi). Forsøkspersoner som har stabile luftveier på tidspunktet for samtykke er kvalifisert dersom det er svulst som kan reseksjoneres for TIL-produksjon.
• Kun anaplastisk og dårlig differensiert skjoldbruskkjertelkreftkohort: Tidligere ekstern strålestråling til halsen er tillatt så lenge det er en målbar lesjon som kan biopsieres (atskilt fra området med utstrålet svulst) og minst én annen for RECIST-responsvurdering.
• Kun TIL-ICI-TNBC-kohort: Forsøkspersonene må ha en bekreftet diagnose av metastatisk trippelnegativ brystkreft (stadium IV eller tilbakevendende) histologisk bekreftet i henhold til AJCC-stadiesystemet.
• Forsøkspersonene må ha TNBC, definert fra standard patologiske analyser som negativ for ER og PR (<10 % tumorfarging) og negativ for HER2 (IHC <3, genkopinummer ikke amplifisert; i henhold til ASCO/CAP-retningslinjene).
• Forsøkspersonene må ha hatt minst 1 og ikke mer enn 3 tidligere linjer med systemisk antikreftbehandling for metastatisk sykdom.
• Den resekterbare lesjonen må være minimum 1,5 cm i diameter.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv eller ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktive infeksjoner, koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, luftveiene eller immunsystemet. Hovedetterforsker (PI) eller hans/hennes utpekte skal ta den endelige avgjørelsen om hensiktsmessigheten av påmelding.
• Pasienter med aktiv viral hepatitt.
• Pasienter som har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % ved screening.
• Pasienter med en historie med tidligere adoptiv celleterapi.

• Vedvarende tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter større enn grad 2 i henhold til Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon (v)4.03, unntatt perifer nevropati, alopecia eller vitiligo før påmelding.

  • Pasienter som har hatt en dokumentert grad 2 eller større diaré eller kolitt på grunn av tidligere immunterapi, må ha vært asymptomatiske i minst 6 måneder eller hatt normal koloskopi etter sjekkpunktbehandling, ved visuell vurdering, før innskrivning.
  • Pasienter med immunterapirelaterte endokrinopatier (f. hypotyreose eller hypopituitarisme, som er stabile på hormonell substitusjon) og kontrollert med hormonell erstatning, er tillatt.
• Primær immunsvikt.
• Historie med organ- eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon.
• Kronisk steroidbehandling, men prednison eller tilsvarende er tillatt ved =< 10 mg/dag.
• Pasienter som er gravide eller ammer.
• Tilstedeværelse av en betydelig psykiatrisk sykdom, som etter hovedetterforskeren eller hans/hennes utpekte oppfatning ville forhindre tilstrekkelig informert samtykke.
• Anamnese med klinisk signifikant autoimmun sykdom inkludert aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med forsvunne bivirkninger fra tidligere sjekkpunkthemmerbehandling, vitiligo, psoriasis, type 1 diabetes eller forsvunnet astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjøgrens syndrom vil ikke bli ekskludert.
• Anamnese med klinisk signifikant kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), astma, interstitiell lungesykdom eller annen kronisk lungesykdom.
• Anamnese med en annen malignitet (diagnostisert de siste 5 årene). Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling. For skjoldbruskkjertelkreft-kohorten har forsøkspersoner større sannsynlighet for tidligere kreft. Derfor, for denne kohorten, anses ikke historie med tidligere kreft i skjoldbruskkjertelen eller andre indolente kreftformer som ekskluderende dersom slike kreftformer etter den behandlende legen er indolente eller neppe vil påvirke den generelle prognosen basert på den aktive skjoldbruskkjertelkreften.
• Anamnese med kjente aktive metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før oppstart av lymfodeplesjon.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før oppstart av lymfodeplesjon.
• Pasienter som har en kontraindikasjon eller en historie med overfølsomhetsreaksjoner mot noen komponenter eller hjelpestoffer i TIL-terapien eller de andre studiemedikamentene: ikke-myeloablativ lymfodeplesjon (NMA-LD) (cyklofosfamid, mesna og fludarabin); IL-2; antibiotika av aminoglykosidgruppen (dvs. streptomycin, gentamicin); enhver komponent i TIL-infusjonsproduktformuleringen, inkludert humant serumalbumin (HSA), IL-2 og dextran-40, nivolumab eller ipilimumab.
• Enhver annen betingelse som etter etterforskerens vurdering vil øke risikoen for deltakelse betydelig.