LN-145 eller LN-145-S1 til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær ovariecancer, tredobbelt negativ brystkræft (TNBC), anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft, osteosarkom eller andre knogle- og bløddelssarkomer

Inklusionskriterier:

• Alder mellem 18 og 70 (Forsøgspersoner i alderen 16-70 kan tilmeldes osteosarkom-kohorten).
• Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at give informeret samtykke. For patienter under 18 år skal deres forældre eller værge underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer.
• Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 eller 1.
• Forsøgspersoner skal have et område med tumor, der er modtageligt for excisional biopsi (kernebiopsier kan tillades som beskrevet i protokollen) til generering af TIL adskilt fra og ud over en mållæsion, der skal bruges til responsvurdering.
• Enhver tidligere behandling rettet mod den ondartede tumor, inklusive strålebehandling, kemoterapi og biologiske/målrettede midler, skal seponeres mindst 28 dage før tilmelding til forberedelse af TIL-terapi. Palliativ terapi kan modtages i løbet af screeningsperioden med principal investigator (PI) godkendelse for læsioner, der ikke forventes at blive brugt til TIL-generering eller som mållæsioner.
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/mm^3 (inden for 7 dage efter tilmelding).
• Hæmoglobin >= 8,0 g/dL (transfusion tilladt) (inden for 7 dage efter tilmelding).
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (inden for 7 dage efter tilmelding).

• Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) og aspartat aminotransferase (AST)/serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) =< 2,5 x den øvre grænse for normal (ULN)

  • Patienter med levermetastaser kan have leverfunktionstest (LFT) =< 5,0 x ULN (inden for 7 dage efter indskrivning).
• Beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (inden for 7 dage efter tilmelding).
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (inden for 7 dage efter tilmelding).
• Protrombintid (PT) & aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN (korrektion med vitamin K tilladt), medmindre patienten får antikoagulantbehandling (som skal håndteres i overensstemmelse med institutionelle normer før og efter excisionsbiopsi) (inden for 7 dage efter tilmelding)
• Negativ serumgraviditetstest (kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder) (inden for 7 dage efter tilmelding)
• Forsøgspersoner må ikke have en bekræftet infektion med human immundefektvirus (HIV).
• Forsøgspersonerne skal have et 12-aflednings elektrokardiogram (EKG), der ikke viser aktiv iskæmi og Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF) mindre end 480 ms.
• Forsøgspersoner skal også have et negativt dobutamin-stressekkokardiogram. Hvis ingen af ​​disse tests kan udføres, kan forsøgspersonen gennemføre en alternativ hjerteevaluering, som anses for klinisk passende baseret på anbefaling fra kardiologi.

• Personer i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere en godkendt højeffektiv præventionsmetode, der starter på tidspunktet for informeret samtykke og i 1 år efter afslutningen af ​​lymfodepletionsregimet. Godkendte præventionsmetoder er som følger:

  • Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring).
  • Intrauterin enhed (IUD).
  • Tubal ligering eller hysterektomi.
  • Emne-/partnerstatus efter vasektomi.
  • Implanterbare eller injicerbare præventionsmidler.
  • Kondomer plus spermicid.
• I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
• Lungefunktionsprøver (spirometri), der viser forceret ekspiratorisk værdi (FEV) 1 større end 65 % forudsagt eller forceret vitalkapacitet (FVC) større end 65 % af forventet.
• Kun ovariecancer-kohorte: Forsøgspersoner skal have højgradig ikke-mucinøs histologi (carcinosarkomer er tilladt).
• Kun ovariecancer-kohorte: Forsøgspersoner skal have fejlet mindst to tidligere kemoterapilinjer (dvs. frontline adjuverende kemoterapi plus en ekstra linje for recidiverende/progressiv sygdom), og har platinresistent sygdom.
• Kun TIL-ICI ovariecancer kohorte: Samme som "ovariecancer" ovenfor.
• Kun TIL-ICI ovariecancer-kohorte: Tilmeldt efter aktivering af protokolversion 2.0.
• Kun osteosarkom-kohorte: Individer med osteosarkom skal have recidiveret eller blevet refraktære over for konventionel behandling og have modtaget et regime, der inkluderer en eller anden kombination af højdosis methotrexat, doxorubicin, cisplatin og/eller ifosfamid.
• Kun andre knogle- og bløddelssarkomer kohorte: Forsøgspersoner med dedifferentierede chondrosarkomer, dedifferentierede kæmpecelletumorer i knogle, kæmpecelletumorer i knogle, udifferentieret pleomorfe knoglesarkomer eller højgradige uklassificerede sarkomer i knogle skal have modtaget mindst én tidligere linje af knogle. behandling, medmindre der ikke eksisterer en standard førstelinjebehandling, i hvilket tilfælde tilmelding som indledende behandling er tilladt.
• Kun kohorte for andre knogle- og bløddelssarkomer: Personer med andre bløddelssarkomer, som har modtaget mindst én behandlingslinje.
• Kun TIL-ICI sarkomkohorte: Personer med osteosarkomer skal have fået tilbagefald eller blive refraktære over for konventionel behandling og have modtaget et regime, der inkluderer en eller anden kombination af højdosis methotrexat, doxorubicin, cisplatin og/eller ifosfamid.
• Kun TIL-ICI sarkomkohorte: Forsøgspersoner med dedifferentierede chondrosarcomer, dedifferentieret kæmpecelletumor i knogle, kæmpecelletumor i knogle, udifferentieret pleomorf knoglesarkom eller højgradigt uklassificerede knoglesarkomer skal have modtaget mindst én linje med behandling. Der eksisterer ingen standard førstelinjebehandling, i hvilket tilfælde tilmelding som initial terapi er tilladt.
• Kun TIL-ICI-sarkomkohorte: Personer med andre bløddelssarkomer, som har modtaget mindst én behandlingslinje.
• Kun TIL-ICI sarkomkohorte: Tilmeldt efter aktivering af protokolversion 2.0.
• Kun anaplastisk og dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræftkohorte: Patologiske fund, der understøtter det kliniske indtryk af anaplastisk skjoldbruskkirtelcarcinom. Diagnose kan omfatte i overensstemmelse med eller antyde terminologi forbundet med: anaplastisk skjoldbruskkirtelcarcinom, udifferentieret carcinom, pladecellekarcinom; karcinom med spindlede, kæmpecelle- eller epitelegenskaber; dårligt differentieret karcinom.
• Kun anaplastisk og dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræftkohorte: Målbar fjernmetastatisk sygdom af RECIST v1.1.
• Kun Anaplastisk og dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræftkohorte: Forsøgspersoner, der er planlagt til kirurgisk resektion af deres tumor, eller forsøgspersoner, der er planlagt til operation for at stabilisere luftvejene (dvs. trakeostomi). Forsøgspersoner, der har stabile luftveje på tidspunktet for samtykket, er berettigede, hvis der er tumor, der kan resekeres til TIL-fremstilling.
• Kun anaplastisk og dårligt differentieret skjoldbruskkirtelkræftkohorte: Tidligere ekstern strålestråling til halsen er tilladt, så længe der er en målbar læsion, der kan biopsieres (adskilt fra området for udstrålet tumor) og mindst én anden til vurdering af RECIST-respons.
• Kun TIL-ICI-TNBC-kohorte: Forsøgspersoner skal have en bekræftet diagnose af metastatisk tredobbelt negativ brystkræft (stadie IV eller tilbagevendende) histologisk bekræftet i henhold til AJCC-stadiesystemet.
• Forsøgspersoner skal have TNBC, defineret ud fra standard patologiske assays som negativ for ER og PR (<10 % tumorfarvning) og negativ for HER2 (IHC <3, genkopinummer ikke amplificeret; i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer).
• Forsøgspersoner skal have haft mindst 1 og ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk anticancerterapi for metastatisk sygdom.
• Den resecerbare læsion skal være minimum 1,5 cm i diameter.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv eller ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktive infektioner, koagulationsforstyrrelser eller andre større medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem. Principal investigator (PI) eller hans/hendes udpegede skal træffe den endelige afgørelse vedrørende passende tilmelding.
• Patienter med aktiv viral hepatitis.
• Patienter, der har en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % ved screening.
• Patienter med en historie med tidligere adoptiv celleterapi.

• Vedvarende tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter større end grad 2 i henhold til Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4.03, undtagen perifer neuropati, alopeci eller vitiligo før tilmelding.

  • Patienter, der har haft en dokumenteret grad 2 eller større diarré eller colitis på grund af tidligere immunterapi, skal have været asymptomatiske i mindst 6 måneder eller have haft en normal koloskopi efter checkpoint-behandling, ved visuel vurdering, før indskrivning.
  • Patienter med immunterapi-relaterede endokrinopatier (f. hypothyroidisme eller hypopituitarisme, som er stabile på hormonsubstitution) og kontrolleres med hormonal erstatning, er tilladt.
• Primær immundefekt.
• Anamnese med organ- eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
• Kronisk steroidbehandling, men prednison eller tilsvarende er tilladt ved =< 10 mg/dag.
• Patienter, der er gravide eller ammende.
• Tilstedeværelse af en betydelig psykiatrisk sygdom, som efter hovedundersøgelseslederens eller hans/hendes udpegede mening ville forhindre tilstrækkeligt informeret samtykke.
• Anamnese med klinisk signifikant autoimmun sygdom, herunder aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner med løste bivirkninger fra tidligere checkpoint-hæmmerbehandling, vitiligo, psoriasis, type 1-diabetes eller løst astma/atopi hos børn vil være en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket. Personer med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution eller Sjogrens syndrom vil ikke blive udelukket.
• Anamnese med klinisk signifikant kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), astma, interstitiel lungesygdom eller anden kronisk lungesygdom.
• Anamnese med en anden malignitet (diagnosticeret inden for de sidste 5 år). Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling. For skjoldbruskkirtelkræft-kohorten har forsøgspersoner en højere sandsynlighed for tidligere kræftformer. For denne kohorte anses historie med tidligere kræft i skjoldbruskkirtlen eller andre indolente kræftformer derfor ikke som udelukkende, hvis sådanne kræftformer efter den behandlende læges mening er indolente eller usandsynlige vil påvirke den overordnede prognose baseret på den aktive kræft i skjoldbruskkirtlen.
• Anamnese med kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før påbegyndelse af lymfodepletion.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af lymfodepletion.
• Patienter, der har en kontraindikation eller en historie med overfølsomhedsreaktioner over for komponenter eller hjælpestoffer i TIL-terapien eller de andre undersøgelseslægemidler: non-myeloablativ lymfodepletion (NMA-LD) (cyclophosphamid, mesna og fludarabin); IL-2; antibiotika af aminoglycosidgruppen (dvs. streptomycin, gentamicin); enhver komponent i TIL-infusionsproduktets formulering, herunder humant serumalbumin (HSA), IL-2 og dextran-40, nivolumab eller ipilimumab.
• Enhver anden betingelse, som efter efterforskerens vurdering ville øge risikoen for deltagelse væsentligt.