LN-145 of LN-145-S1 bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire eierstokkanker, triple-negatieve borstkanker (TNBC), anaplastische schildklierkanker, osteosarcoom of andere bot- en wekedelensarcomen

Inclusiecriteria:

• Leeftijd tussen 18 en 70 (proefpersonen van 16-70 jaar kunnen worden ingeschreven in het osteosarcoomcohort).
• Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven. Voor patiënten jonger dan 18 jaar moeten hun ouders of wettelijke voogden een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling.
• Klinische prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1.
• Proefpersonen moeten een tumorgebied hebben dat vatbaar is voor excisiebiopten (kernbiopten kunnen worden toegestaan ​​zoals beschreven in het protocol) voor het genereren van TIL, gescheiden van en naast een doellaesie die moet worden gebruikt voor responsbeoordeling.
• Elke eerdere therapie gericht op de kwaadaardige tumor, waaronder bestralingstherapie, chemotherapie en biologische/gerichte middelen, moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving voor het voorbereiden van TIL-therapie worden stopgezet. Palliatieve therapie kan tijdens de screeningperiode worden ontvangen met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI) voor laesies waarvan niet wordt verwacht dat ze zullen worden gebruikt voor het genereren van TIL of als doellaesies.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1000/mm^3 (binnen 7 dagen na inschrijving).
• Hemoglobine >= 8,0 g/dL (transfusie toegestaan) (binnen 7 dagen na inschrijving).
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (binnen 7 dagen na inschrijving).

• Alanineaminotransferase (ALT)/serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) en aspartaataminotransferase (AST)/serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) =< 2,5 x de bovengrens van normaal (ULN)

  • Patiënten met levermetastasen kunnen leverfunctietesten (LFT) =< 5,0 x ULN ondergaan (binnen 7 dagen na inschrijving).
• Berekende creatinineklaring (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (binnen 7 dagen na inschrijving).
• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (binnen 7 dagen na inschrijving).
• Protrombinetijd (PT) & geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (correctie met vitamine K toegestaan) tenzij proefpersoon antistollingstherapie krijgt (die moet worden behandeld volgens de institutionele normen voorafgaand aan en na excisiebiopsie) (binnen 7 dagen van inschrijving)
• Negatieve serumzwangerschapstest (vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden) (binnen 7 dagen na inschrijving)
• Proefpersonen mogen geen bevestigde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) hebben.
• Proefpersonen moeten een 12-afleidingen elektrocardiogram (EKG) hebben dat geen actieve ischemie vertoont en Fridericia's gecorrigeerde QT-interval (QTcF) van minder dan 480 ms.
• Proefpersonen moeten ook een negatief dobutamine-stress-echocardiogram hebben. Als geen van deze tests kan worden uitgevoerd, kan de patiënt een alternatieve cardiale evaluatie uitvoeren die klinisch geschikt wordt geacht op basis van de aanbeveling van de cardiologie.

• Personen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om een ​​goedgekeurde, zeer effectieve methode van anticonceptie toe te passen vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende 1 jaar na voltooiing van het regime voor lymfodepletie. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt:

  • Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepil, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring).
  • Intra-uterien apparaat (IUD).
  • Tubaligatie of hysterectomie.
  • Proefpersoon/partnerstatus na vasectomie.
  • Implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva.
  • Condooms plus zaaddodend middel.
• In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
• Longfunctietesten (spirometrie) die een geforceerde expiratoire waarde (FEV) 1 van meer dan 65% van de voorspelde waarde of een geforceerde vitale capaciteit (FVC) van meer dan 65% van de voorspelde waarde aantonen.
• Alleen cohort eierstokkanker: proefpersonen moeten een hoogwaardige niet-mucineuze histologie hebben (carcinosarcomen zijn toegestaan).
• Alleen ovariumcarcinoomcohort: Proefpersonen moeten bij ten minste twee eerdere lijnen chemotherapie (d.w.z. eerstelijns adjuvante chemotherapie plus één extra lijn voor recidiverende/progressieve ziekte) en een platina-resistente ziekte hebben.
• Alleen cohort TIL-ICI eierstokkanker: Hetzelfde als "eierstokkanker" hierboven.
• Alleen cohort TIL-ICI eierstokkanker: Ingeschreven na activering van protocolversie 2.0.
• Alleen cohort osteosarcoom: proefpersonen met osteosarcomen moeten een recidief hebben gehad of ongevoelig zijn geworden voor conventionele therapie en een regime hebben gekregen dat een combinatie van hooggedoseerde methotrexaat, doxorubicine, cisplatine en/of ifosfamide omvatte.
• Alleen cohort andere bot- en wekedelensarcomen: Proefpersonen met gededifferentieerde chondrosarcomen, gededifferentieerde reusceltumor van bot, reuzenceltumor van bot, ongedifferentieerd pleomorf botsarcoom of hoogwaardige niet-geclassificeerde botsarcomen moeten ten minste één eerdere regel van behandeling tenzij er geen standaard eerstelijnsbehandeling bestaat, in welk geval inschrijving als initiële therapie is toegestaan.
• Alleen cohort overige bot- en wekedelensarcomen: Proefpersonen met andere wekedelensarcomen die ten minste één therapielijn hebben gekregen.
• Alleen TIL-ICI-sarcoomcohort: proefpersonen met osteosarcomen moeten een recidief hebben gehad of ongevoelig zijn geworden voor conventionele therapie en een regime hebben gekregen dat een combinatie van hooggedoseerde methotrexaat, doxorubicine, cisplatine en/of ifosfamide omvatte.
• Alleen TIL-ICI-sarcoomcohort: Proefpersonen met gededifferentieerde chondrosarcomen, gededifferentieerde reusceltumor van bot, reusceltumor van bot, ongedifferentieerd pleomorf botsarcoom of hoogwaardige niet-geclassificeerde botsarcomen moeten ten minste één eerdere lijn van therapie hebben gekregen, tenzij er bestaat geen standaard eerstelijnstherapie, in welk geval inschrijving als initiële therapie is toegestaan.
• Alleen TIL-ICI-sarcoomcohort: proefpersonen met andere wekedelensarcomen die ten minste één therapielijn hebben gekregen.
• Alleen TIL-ICI-sarcoomcohort: ingeschreven na activering van protocolversie 2.0.
• Alleen cohort anaplastische en slecht gedifferentieerde schildklierkanker: pathologische bevindingen die de klinische indruk van anaplastisch schildkliercarcinoom ondersteunen. De diagnose kan consistent zijn met, of suggestief zijn voor terminologie geassocieerd met: anaplastisch schildkliercarcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, plaveiselcarcinoom; carcinoom met spindel-, reuzencel- of epitheliale kenmerken; slecht gedifferentieerd carcinoom.
• Alleen cohort cohort anaplastische en slecht gedifferentieerde schildklierkanker: meetbare metastatische ziekte op afstand door RECIST v1.1.
• Alleen cohort anaplastische en slecht gedifferentieerde schildklierkanker: proefpersonen bij wie chirurgische resectie van hun tumor is gepland, of proefpersonen bij wie een operatie is gepland om de luchtweg te stabiliseren (d.w.z. tracheostomie). Proefpersonen die op het moment van toestemming een stabiele luchtweg hebben, komen in aanmerking als er een tumor is die kan worden weggesneden voor TIL-productie.
• Alleen cohort cohort anaplastische en slecht gedifferentieerde schildklierkanker: eerdere uitwendige bestraling van de nek is toegestaan ​​zolang er een meetbare laesie is die kan worden gebiopteerd (gescheiden van het gebied van de bestraalde tumor) en ten minste één andere laesie voor RECIST-responsbeoordeling.
• Alleen TIL-ICI-TNBC-cohort: proefpersonen moeten een bevestigde diagnose hebben van gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (stadium IV of recidiverend), histologisch bevestigd volgens het AJCC-stadiëringssysteem.
• Proefpersonen moeten TNBC hebben, gedefinieerd op basis van standaard pathologische assays als negatief voor ER en PR (<10% tumorkleuring) en negatief voor HER2 (IHC<3, genkopienummer niet geamplificeerd; volgens ASCO/CAP-richtlijnen).
• Proefpersonen moeten ten minste 1 en niet meer dan 3 eerdere lijnen van systemische antikankertherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gehad.
• De reseceerbare laesie moet minimaal 1,5 cm in doorsnee zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve of ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infecties, stollingsstoornissen of andere ernstige medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire of immuunsysteem. De hoofdonderzoeker (PI) of zijn/haar aangestelde zal de definitieve beslissing nemen over de geschiktheid van de inschrijving.
• Patiënten met actieve virale hepatitis.
• Patiënten met een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45% bij screening.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere adoptieve celtherapieën.

• Aanhoudende eerdere therapiegerelateerde toxiciteiten hoger dan graad 2 volgens Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)4.03, behalve voor perifere neuropathie, alopecia of vitiligo voorafgaand aan inschrijving.

  • Patiënten die een gedocumenteerde diarree of colitis van graad 2 of hoger hebben gehad als gevolg van eerdere immunotherapie, moeten minimaal 6 maanden asymptomatisch zijn geweest of een normale colonoscopie na controlepuntbehandeling hebben ondergaan, door middel van visuele beoordeling, voorafgaand aan inschrijving.
  • Patiënten met immunotherapie-gerelateerde endocrinopathieën (bijv. hypothyreoïdie of hypopituïtarisme, die stabiel zijn op hormonale substitutie) en onder controle zijn met hormonale substitutie, zijn toegestaan.
• Primaire immunodeficiëntie.
• Geschiedenis van orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie.
• Chronische therapie met corticosteroïden, prednison of het equivalent daarvan is echter toegestaan ​​bij =< 10 mg/dag.
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Aanwezigheid van een significante psychiatrische aandoening die naar de mening van de hoofdonderzoeker of zijn/haar aangestelde een adequate geïnformeerde toestemming in de weg zou staan.
• Geschiedenis van een klinisch significante auto-immuunziekte, waaronder een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met verdwenen bijwerkingen van eerdere behandeling met checkpointremmers, vitiligo, psoriasis, diabetes type 1 of verdwenen astma/atopie bij kinderen zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging of het syndroom van Sjögren zullen niet worden uitgesloten.
• Geschiedenis van klinisch significante chronische obstructieve longziekte (COPD), astma, interstitiële longziekte of andere chronische longziekte.
• Geschiedenis van een tweede maligniteit (gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar). Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan. Voor het schildklierkankercohort hebben proefpersonen een grotere kans op eerdere kankers. Daarom wordt voor dit cohort de geschiedenis van eerdere schildklierkanker of andere indolente kankers niet als uitsluitend beschouwd als naar de mening van de behandelend arts dergelijke kankers indolent zijn of waarschijnlijk geen invloed zullen hebben op de algehele prognose op basis van de actieve schildklierkanker.
• Geschiedenis van bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen, en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan het begin van lymfodepletie.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van lymfodepletie een levend vaccin gekregen.
• Patiënten met een contra-indicatie voor of een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op een van de componenten of hulpstoffen van de TIL-therapie of de andere onderzoeksgeneesmiddelen: niet-myeloablatieve lymfodepletie (NMA-LD) (cyclofosfamide, mesna en fludarabine); IL-2; antibiotica van de aminoglycosidegroep (d.w.z. streptomycine, gentamicine); elk onderdeel van de TIL-infusieproductformulering inclusief humaan serumalbumine (HSA), IL-2 en dextran-40, nivolumab of ipilimumab.
• Elke andere voorwaarde die naar het oordeel van de onderzoeker de risico's van deelname aanzienlijk zou vergroten.