LN-145 ou LN-145-S1 dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant ou réfractaire, d'un cancer du sein triple négatif (TNBC), d'un cancer anaplasique de la thyroïde, d'un ostéosarcome ou d'autres sarcomes des os et des tissus mous

Critère d'intégration:

• Âge compris entre 18 et 70 ans (les sujets âgés de 16 à 70 ans peuvent être inscrits dans la cohorte des ostéosarcomes).
• Les sujets doivent être disposés et capables de fournir un consentement éclairé. Pour les patients de moins de 18 ans, leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles.
• Statut de performance clinique du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Les sujets doivent avoir une zone de tumeur se prêtant à une biopsie excisionnelle (les biopsies de base peuvent être autorisées comme détaillé dans le protocole) pour la génération de TIL distincte et en plus d'une lésion cible à utiliser pour l'évaluation de la réponse.
• Toute thérapie antérieure dirigée contre la tumeur maligne, y compris la radiothérapie, la chimiothérapie et les agents biologiques/ciblés, doit être interrompue au moins 28 jours avant l'inscription pour la préparation de la thérapie TIL. Un traitement palliatif peut être reçu pendant la période de sélection avec l'approbation de l'investigateur principal (IP) pour les lésions qui ne devraient pas être utilisées pour la génération de TIL ou comme lésions cibles.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC)> = 1000 / mm ^ 3 (dans les 7 jours suivant l'inscription).
• Hémoglobine> = 8,0 g / dL (transfusion autorisée) (dans les 7 jours suivant l'inscription).
• Numération plaquettaire> = 100 000 / mm ^ 3 (dans les 7 jours suivant l'inscription).

• Alanine aminotransférase (ALT)/glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) et aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) = < 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)

  • Les patients présentant des métastases hépatiques peuvent subir des tests de la fonction hépatique (LFT) = < 5,0 x LSN (dans les 7 jours suivant l'inscription).
• Clairance de la créatinine calculée (Cockcroft-Gault) >= 50,0 mL/min (dans les 7 jours suivant l'inscription).
• Bilirubine totale = < 1,5 x LSN (dans les 7 jours suivant l'inscription).
• Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 x LSN (correction avec de la vitamine K autorisée) sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant (qui doit être géré selon les normes institutionnelles avant et après la biopsie excisionnelle) (dans les 7 jours d'inscription)
• Test de grossesse sérique négatif (sujets féminins en âge de procréer) (dans les 7 jours suivant l'inscription)
• Les sujets ne doivent pas avoir d'infection confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Les sujets doivent avoir un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations ne montrant aucune ischémie active et un intervalle QT corrigé de Fridericia (QTcF) inférieur à 480 ms.
• Les sujets doivent également avoir un échocardiogramme de stress à la dobutamine négatif. Si aucun de ces tests ne peut être effectué, le sujet peut effectuer une évaluation cardiaque alternative jugée cliniquement appropriée sur la base de la recommandation de la cardiologie.

• Les sujets en âge de procréer doivent être disposés à pratiquer une méthode de contraception hautement efficace approuvée à partir du moment du consentement éclairé et pendant 1 an après la fin du régime de lymphodéplétion. Les méthodes approuvées de contraception sont les suivantes :

  • Contraception hormonale (c'est-à-dire pilule contraceptive, injection, implant, timbre transdermique, anneau vaginal).
  • Dispositif intra-utérin (DIU).
  • Ligature des trompes ou hystérectomie.
  • Statut du sujet/partenaire après la vasectomie.
  • Contraceptifs implantables ou injectables.
  • Préservatifs plus spermicide.
• Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
• Tests de la fonction pulmonaire (spirométrie) démontrant une valeur expiratoire forcée (FEV) 1 supérieure à 65 % de la valeur prédite ou une capacité vitale forcée (FVC) supérieure à 65 % de la valeur prédite.
• Cohorte du cancer de l'ovaire uniquement : les sujets doivent avoir une histologie non mucineuse de haut grade (les carcinosarcomes sont autorisés).
• Cohorte du cancer de l'ovaire uniquement : les sujets doivent avoir échoué à au moins deux lignes de chimiothérapie antérieures (c'est-à-dire chimiothérapie adjuvante de première ligne plus une ligne supplémentaire pour la maladie récurrente/progressive) et qui ont une maladie résistante au platine.
• Cohorte du cancer de l'ovaire TIL-ICI uniquement : identique à « cancer de l'ovaire » ci-dessus.
• Cohorte du cancer de l'ovaire TIL-ICI uniquement : Inscrit après l'activation de la version 2.0 du protocole.
• Cohorte d'ostéosarcome uniquement : les sujets atteints d'ostéosarcomes doivent avoir rechuté ou être devenus réfractaires au traitement conventionnel et avoir reçu un régime comprenant une combinaison de méthotrexate à haute dose, de doxorubicine, de cisplatine et/ou d'ifosfamide.
• Cohorte d'autres sarcomes des os et des tissus mous uniquement : les sujets atteints de chondrosarcomes dédifférenciés, de tumeurs osseuses à cellules géantes dédifférenciées, de tumeurs osseuses à cellules géantes, de sarcomes pléomorphes indifférenciés ou de sarcomes osseux non classés de haut grade doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de à moins qu'il n'existe aucun traitement standard de première intention, auquel cas l'inscription en tant que traitement initial est autorisée.
• Cohorte des autres sarcomes des os et des tissus mous uniquement : sujets atteints d'autres sarcomes des tissus mous qui ont reçu au moins une ligne de traitement.
• Cohorte de sarcome TIL-ICI uniquement : les sujets atteints d'ostéosarcomes doivent avoir rechuté ou être devenus réfractaires au traitement conventionnel et avoir reçu un régime comprenant une combinaison de méthotrexate à haute dose, de doxorubicine, de cisplatine et/ou d'ifosfamide.
• Cohorte de sarcome TIL-ICI uniquement : les sujets atteints de chondrosarcomes dédifférenciés, de tumeurs osseuses à cellules géantes dédifférenciées, de tumeurs osseuses à cellules géantes, de sarcomes pléomorphes indifférenciés ou de sarcomes osseux non classés de haut grade doivent avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure, sauf si il n'existe pas de traitement standard de première intention, auquel cas l'inscription en tant que traitement initial est autorisée.
• Cohorte de sarcome TIL-ICI uniquement : sujets atteints d'autres sarcomes des tissus mous qui ont reçu au moins une ligne de traitement.
• Cohorte de sarcome TIL-ICI uniquement : Inscrit après l'activation de la version 2.0 du protocole.
• Cohorte de cancer anaplasique et peu différencié de la thyroïde uniquement : résultats pathologiques soutenant l'impression clinique de carcinome anaplasique de la thyroïde. Le diagnostic peut inclure une terminologie cohérente ou évocatrice associée à : carcinome anaplasique de la thyroïde, carcinome indifférencié, carcinome épidermoïde ; carcinome à cellules fusiformes, géantes ou épithéliales ; carcinome mal différencié.
• Cohorte de cancer anaplasique et peu différencié de la thyroïde uniquement : maladie métastatique à distance mesurable par RECIST v1.1.
• Cohorte de cancer anaplasique et mal différencié de la thyroïde uniquement : sujets pour lesquels une résection chirurgicale de leur tumeur est prévue ou sujets pour lesquels une intervention chirurgicale est prévue pour stabiliser les voies respiratoires (c'est-à-dire une trachéotomie). Les sujets qui ont des voies respiratoires stables au moment du consentement sont éligibles s'il existe une tumeur qui peut être réséquée pour la fabrication de TIL.
• Cohorte de cancer anaplasique et peu différencié de la thyroïde uniquement : une radiothérapie externe antérieure au cou est autorisée tant qu'il existe une lésion mesurable qui peut être biopsiée (séparée de la zone de la tumeur irradiée) et au moins une autre pour l'évaluation de la réponse RECIST.
• Cohorte TIL-ICI-TNBC uniquement : les sujets doivent avoir un diagnostic confirmé de cancer du sein métastatique triple négatif (stade IV ou récurrent) confirmé histologiquement selon le système de stadification de l'AJCC.
• Les sujets doivent avoir un TNBC, défini à partir de tests pathologiques standard comme négatif pour ER et PR (<10 % de coloration tumorale) et négatif pour HER2 (IHC <3, nombre de copies de gène non amplifié ; selon les directives ASCO/CAP).
• Les sujets doivent avoir eu au moins 1 et pas plus de 3 lignes antérieures de traitement anticancéreux systémique pour la maladie métastatique.
• La lésion résécable doit avoir un diamètre minimum de 1,5 cm.

Critère d'exclusion:

• Maladie intercurrente active ou non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les infections en cours ou actives, les troubles de la coagulation ou d'autres maladies médicales majeures du système cardiovasculaire, respiratoire ou immunitaire. Le chercheur principal (PI) ou son représentant prendra la décision finale concernant la pertinence de l'inscription.
• Patients atteints d'hépatite virale active.
• Patients qui ont une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % au moment du dépistage.
• Patients ayant des antécédents de thérapies cellulaires adoptives antérieures.

• Toxicités persistantes liées au traitement antérieur supérieures au grade 2 selon les Critères communs de toxicité pour les événements indésirables (CTCAE) version (v) 4.03, sauf pour la neuropathie périphérique, l'alopécie ou le vitiligo avant l'inscription.

  • Les patients qui ont eu une diarrhée ou une colite documentée de grade 2 ou plus en raison d'une immunothérapie antérieure doivent avoir été asymptomatiques pendant au moins 6 mois ou avoir subi une coloscopie normale après le traitement au point de contrôle, par évaluation visuelle, avant l'inscription.
  • Les patients atteints d'endocrinopathies liées à l'immunothérapie (par ex. hypothyroïdie ou hypopituitarisme, stables par substitution hormonale) et contrôlés par substitution hormonale, sont autorisés.
• Immunodéficience primaire.
• Antécédents de greffe d'organe ou de cellules souches hématopoïétiques.
• La corticothérapie chronique, cependant la prednisone ou son équivalent est autorisée à =< 10 mg/jour.
• Patientes enceintes ou allaitantes.
• Présence d'une maladie psychiatrique importante qui, de l'avis du chercheur principal ou de sa personne désignée, empêcherait un consentement éclairé adéquat.
• Antécédents de maladie auto-immune cliniquement significative, y compris une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets présentant des effets secondaires résolus d'un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle, du vitiligo, du psoriasis, du diabète de type 1 ou de l'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou un syndrome de Sjögren ne seront pas exclus.
• Antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) cliniquement significative, d'asthme, de maladie pulmonaire interstitielle ou d'une autre maladie pulmonaire chronique.
• Antécédents d'une deuxième tumeur maligne (diagnostiquée au cours des 5 dernières années). Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif. Pour la cohorte du cancer de la thyroïde, les sujets ont une probabilité plus élevée d'avoir des cancers antérieurs. Par conséquent, pour cette cohorte, les antécédents de cancer de la thyroïde ou d'autres cancers indolents ne sont pas considérés comme excluant si, de l'avis du médecin traitant, ces cancers sont indolents ou peu susceptibles d'affecter le pronostic global basé sur le cancer de la thyroïde actif.
• Antécédents connus de métastases actives du système nerveux central et/ou de méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases, et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le début de la lymphodéplétion.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début de la lymphodéplétion.
• Patients présentant une contre-indication ou des antécédents de réaction d'hypersensibilité à l'un des composants ou excipients de la thérapie TIL ou des autres médicaments à l'étude : lymphodéplétion non myéloablative (NMA-LD) (cyclophosphamide, mesna et fludarabine) ; IL-2; les antibiotiques du groupe des aminoglycosides (c'est-à-dire la streptomycine, la gentamicine); tout composant de la formulation du produit de perfusion TIL, y compris l'albumine sérique humaine (HSA), l'IL-2 et le dextran-40, le nivolumab ou l'ipilimumab.
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait considérablement les risques de participation.