LN-145 или LN-145-S1 в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным раком яичников, тройным негативным раком молочной железы (TNBC), анапластическим раком щитовидной железы, остеосаркомой или другими саркомами костей и мягких тканей

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 70 лет (субъекты в возрасте от 16 до 70 лет могут быть включены в когорту пациентов с остеосаркомой).
• Субъекты должны быть готовы и способны дать информированное согласие. Для пациентов младше 18 лет их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Клинический статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Субъекты должны иметь область опухоли, поддающуюся эксцизионной биопсии (может быть разрешена основная биопсия, как указано в протоколе) для генерации TIL отдельно от целевого поражения и в дополнение к нему для оценки ответа.
• Любая предыдущая терапия, направленная на злокачественную опухоль, включая лучевую терапию, химиотерапию и биологические / таргетные агенты, должна быть прекращена по крайней мере за 28 дней до регистрации для подготовки к терапии TIL. Паллиативная терапия может быть назначена в период скрининга с одобрения главного исследователя (PI) для поражений, которые, как ожидается, не будут использоваться для генерации TIL или в качестве поражений-мишеней.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3 (в течение 7 дней после регистрации).
• Гемоглобин >= 8,0 г/дл (разрешено переливание крови) (в течение 7 дней после регистрации).
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (в течение 7 дней после регистрации).

• Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) и аспартатаминотрансфераза (AST)/сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) = < 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)

  • Пациенты с метастазами в печень могут иметь тесты функции печени (ФП) = < 5,0 x ВГН (в течение 7 дней после включения).
• Расчетный клиренс креатинина (Cockcroft-Gault) >= 50,0 мл/мин (в течение 7 дней после включения).
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН (в течение 7 дней после включения).
• Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН (допускается коррекция витамином К), если субъект не получает антикоагулянтную терапию (которую следует проводить в соответствии с институциональными нормами до и после эксцизионной биопсии) (в пределах 7 дни регистрации)
• Отрицательный сывороточный тест на беременность (женщины детородного возраста) (в течение 7 дней после зачисления)
• У субъектов не должно быть подтвержденной инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• У субъектов должна быть электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, показывающая отсутствие активной ишемии и скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF) менее 480 мс.
• Субъекты также должны иметь отрицательную стресс-эхокардиограмму с добутамином. Если ни один из этих тестов не может быть выполнен, субъект может пройти альтернативную кардиологическую оценку, которая считается клинически приемлемой на основании рекомендации кардиолога.

• Субъекты детородного возраста должны быть готовы практиковать утвержденный высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, начиная с момента информированного согласия и в течение 1 года после завершения режима лимфодеплеции. Одобренные методы контроля над рождаемостью следующие:

  • Гормональная контрацепция (т. противозачаточные таблетки, инъекция, имплантат, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо).
  • Внутриматочная спираль (ВМС).
  • Перевязка маточных труб или гистерэктомия.
  • Статус субъекта/партнера после вазэктомии.
  • Имплантируемые или инъекционные контрацептивы.
  • Презервативы плюс спермицид.
• Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
• Легочные функциональные тесты (спирометрия), демонстрирующие показатель форсированного выдоха (ОФВ) 1 более 65% от прогнозируемого или форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) более 65% от прогнозируемого.
• Только когорта рака яичников: Субъекты должны иметь немуцинозную гистологию высокой степени (допускаются карциносаркомы).
• Только когорта рака яичников: Субъекты должны были оказаться неэффективными по крайней мере в двух предыдущих линиях химиотерапии (т.е. передняя адъювантная химиотерапия плюс одна дополнительная линия при рецидивирующем/прогрессирующем заболевании) и имеют резистентное к препаратам платины заболевание.
• Только когорта рака яичников TIL-ICI: То же, что и «рак яичников» выше.
• Только когорта больных раком яичников TIL-ICI: включено после активации протокола версии 2.0.
• Только когорта остеосаркомы: субъекты с остеосаркомой должны иметь рецидив или стать невосприимчивыми к традиционной терапии и получать режим, включающий некоторую комбинацию высоких доз метотрексата, доксорубицина, цисплатина и/или ифосфамида.
• Только когорта других сарком костей и мягких тканей: Субъекты с дедифференцированными хондросаркомами, дедифференцированной гигантоклеточной опухолью кости, гигантоклеточной опухолью кости, недифференцированной плеоморфной саркомой кости или неклассифицированной саркомой кости высокой степени злокачественности должны были получить по крайней мере одну предшествующую линию терапия, если не существует стандартной терапии первой линии, и в этом случае разрешена регистрация в качестве начальной терапии.
• Только когорта с другими саркомами костей и мягких тканей: Субъекты с другими саркомами мягких тканей, получившие хотя бы одну линию терапии.
• Только когорта саркомы TIL-ICI: субъекты с остеосаркомой должны иметь рецидив или стать невосприимчивыми к традиционной терапии и получать режим, включающий некоторую комбинацию высоких доз метотрексата, доксорубицина, цисплатина и/или ифосфамида.
• Только когорта саркомы TIL-ICI: Субъекты с дедифференцированными хондросаркомами, дедифференцированной гигантоклеточной опухолью кости, гигантоклеточной опухолью кости, недифференцированной плеоморфной саркомой кости или неклассифицированной саркомой кости высокой степени злокачественности должны были получить по крайней мере одну предшествующую линию терапии, если только стандартной терапии первой линии не существует, и в этом случае разрешена регистрация в качестве начальной терапии.
• Только когорта саркомы TIL-ICI: Субъекты с другими саркомами мягких тканей, получившие хотя бы одну линию терапии.
• Только когорта саркомы TIL-ICI: зарегистрирована после активации протокола версии 2.0.
• Только когорта анапластического и низкодифференцированного рака щитовидной железы: патологические данные, подтверждающие клиническое впечатление анапластической карциномы щитовидной железы. Диагноз может включать согласующуюся с терминологией или предполагаемую терминологию, связанную с: анапластической карциномой щитовидной железы, недифференцированной карциномой, плоскоклеточной карциномой; карцинома с веретенообразными, гигантоклеточными или эпителиальными признаками; низкодифференцированная карцинома.
• Только когорта анапластического и низкодифференцированного рака щитовидной железы: измеримое отдаленное метастатическое заболевание по RECIST v1.1.
• Только когорта с анапластическим и низкодифференцированным раком щитовидной железы: субъекты, которым планируется хирургическая резекция опухоли, или субъекты, которым запланирована операция по стабилизации дыхательных путей (например, трахеостомия). Субъекты со стабильными дыхательными путями на момент получения согласия имеют право на участие, если есть опухоль, которую можно удалить для производства TIL.
• Только когорта анапластического и низкодифференцированного рака щитовидной железы: предыдущее внешнее лучевое облучение шеи разрешено, если имеется измеримое поражение, которое можно подвергнуть биопсии (отдельно от области облученной опухоли), и по крайней мере одно другое для оценки ответа RECIST.
• Только когорта TIL-ICI-TNBC: Субъекты должны иметь подтвержденный диагноз метастатического тройного негативного рака молочной железы (стадия IV или рецидив), подтвержденный гистологически в соответствии с системой стадирования AJCC.
• Субъекты должны иметь TNBC, определенный стандартными патологическими анализами как отрицательный для ER и PR (окрашивание опухоли <10%) и отрицательный для HER2 (IHC<3, число копий гена не амплифицировано; в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP).
• Субъекты должны были пройти как минимум 1 и не более 3 предшествующих линий системной противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания.
• Диаметр операбельного образования должен быть не менее 1,5 см.

Критерий исключения:

• Активное или неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущие или активные инфекции, нарушения свертывания крови или другие серьезные медицинские заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной или иммунной системы. Главный исследователь (PI) или его/ее назначенное лицо должны принять окончательное решение относительно уместности зачисления.
• Больные активным вирусным гепатитом.
• Пациенты с фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% при скрининге.
• Пациенты с историей предшествующей адоптивной клеточной терапии.

• Стойкая предшествующая токсичность, связанная с терапией, выше 2 степени согласно Общим критериям токсичности для нежелательных явлений (CTCAE), версия (v) 4.03, за исключением периферической невропатии, алопеции или витилиго до включения в исследование.

  • Пациенты, у которых была задокументирована диарея или колит 2-й степени или выше из-за предшествующей иммунотерапии, должны были быть бессимптомными в течение как минимум 6 месяцев или иметь нормальную колоноскопию после контрольного лечения, по визуальной оценке, до включения в исследование.
  • Пациенты с эндокринопатиями, связанными с иммунотерапией (например, гипотиреоз или гипопитуитаризм, которые стабильны при заместительной гормональной терапии) и контролируются заместительной гормональной терапией.
• Первичный иммунодефицит.
• Пересадка органов или гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе.
• Постоянная стероидная терапия, однако допускается преднизолон или его эквивалент в дозе < 10 мг/день.
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
• Наличие серьезного психического заболевания, которое, по мнению главного исследователя или его/ее уполномоченного, может помешать адекватному информированному согласию.
• История клинически значимого аутоиммунного заболевания, включая активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Субъекты с устраненными побочными эффектами от предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек, витилиго, псориазом, диабетом 1 типа или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, или с синдромом Шегрена не будут исключены.
• История клинически значимого хронического обструктивного заболевания легких (ХОБЛ), астмы, интерстициального заболевания легких или другого хронического заболевания легких.
• История второго злокачественного новообразования (диагностировано в течение последних 5 лет). Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии. Для когорты рака щитовидной железы субъекты имеют более высокую вероятность предшествующего рака. Таким образом, для этой когорты предшествующий рак щитовидной железы или другие вялотекущие виды рака не считаются исключением, если, по мнению лечащего врача, такие виды рака вялотекущие или вряд ли повлияют на общий прогноз, основанный на активном раке щитовидной железы.
• Известные активные метастазы в центральную нервную систему и/или карциноматозный менингит в анамнезе. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до начала лимфодеплеции.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до начала лимфодеплеции.
• Пациенты, у которых есть противопоказания или реакция гиперчувствительности в анамнезе на какие-либо компоненты или вспомогательные вещества терапии TIL или других исследуемых препаратов: немиелоаблативное лимфодеплеция (NMA-LD) (циклофосфамид, месна и флударабин); Ил-2; антибиотики группы аминогликозидов (т.е. стрептомицин, гентамицин); любой компонент препарата для инфузий TIL, включая сывороточный альбумин человека (HSA), IL-2 и декстран-40, ниволумаб или ипилимумаб.
• Любое другое условие, которое, по мнению следователя, значительно увеличивает риск участия.