LN-145 o LN-145-S1 en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario en recaída o refractario, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de tiroides anaplásico, osteosarcoma u otros sarcomas de huesos y tejidos blandos

Criterios de inclusión:

• Edad entre 18 y 70 años (los sujetos de 16 a 70 años pueden inscribirse en la cohorte de osteosarcoma).
• Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de dar su consentimiento informado. Para pacientes < 18 años, sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con los lineamientos institucionales.
• Estado funcional clínico del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
• Los sujetos deben tener un área de tumor susceptible de biopsia por escisión (se pueden permitir biopsias centrales como se detalla en el protocolo) para la generación de TIL separada de, y además de, una lesión diana que se usará para la evaluación de la respuesta.
• Cualquier terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la radioterapia, la quimioterapia y los agentes biológicos/dirigidos, debe suspenderse al menos 28 días antes de la inscripción para preparar la terapia TIL. La terapia paliativa se puede recibir durante el período de selección con la aprobación del investigador principal (PI) para las lesiones que no se espera que se utilicen para la generación de TIL o como lesiones diana.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción).
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (transfusión permitida) (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción).
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción).

• Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutamato piruvato sérica (SGPT) y aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) = < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (ULN)

  • Los pacientes con metástasis hepáticas pueden tener pruebas de función hepática (LFT) = < 5,0 x ULN (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción).
• Depuración de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) >= 50,0 ml/min (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción).
• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción).
• Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (se permite la corrección con vitamina K) a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante (que debe manejarse de acuerdo con las normas institucionales antes y después de la biopsia por escisión) (dentro de 7 días de inscripción)
• Prueba de embarazo en suero negativa (mujeres en edad fértil) (dentro de los 7 días posteriores a la inscripción)
• Los sujetos no deben tener una infección confirmada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Los sujetos deben tener un electrocardiograma (EKG) de 12 derivaciones que no muestre isquemia activa y un intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) inferior a 480 ms.
• Los sujetos también deben tener un ecocardiograma de estrés con dobutamina negativo. Si no se puede realizar ninguna de estas pruebas, el sujeto puede completar una evaluación cardíaca alternativa que se considere clínicamente adecuada según la recomendación de cardiología.

• Los sujetos en edad fértil deben estar dispuestos a practicar un método anticonceptivo altamente efectivo aprobado a partir del momento del consentimiento informado y durante 1 año después de completar el régimen de reducción de linfocitos. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes:

  • Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal).
  • Dispositivo intrauterino (DIU).
  • Ligadura de trompas o histerectomía.
  • Situación del sujeto/pareja después de la vasectomía.
  • Anticonceptivos implantables o inyectables.
  • Preservativos más espermicida.
• Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Pruebas de función pulmonar (espirometría) que demuestren un valor espiratorio forzado (FEV) 1 superior al 65 % previsto o capacidad vital forzada (FVC) superior al 65 % del previsto.
• Solo cohorte de cáncer de ovario: los sujetos deben tener una histología no mucinosa de alto grado (se permiten los carcinosarcomas).
• Solo cohorte de cáncer de ovario: los sujetos deben haber fracasado al menos en dos líneas previas de quimioterapia (es decir, quimioterapia adyuvante de primera línea más una línea adicional para la enfermedad recurrente/progresiva) y tienen enfermedad resistente al platino.
• Solo cohorte de cáncer de ovario TIL-ICI: Igual que "cáncer de ovario" anterior.
• Solo cohorte de cáncer de ovario TIL-ICI: inscritos después de la activación de la versión 2.0 del protocolo.
• Solo cohorte de osteosarcoma: los sujetos con osteosarcomas deben haber recaído o volverse refractarios a la terapia convencional y haber recibido un régimen que incluya alguna combinación de dosis altas de metotrexato, doxorrubicina, cisplatino y/o ifosfamida.
• Solo otra cohorte de sarcomas óseos y de tejidos blandos: los sujetos con condrosarcomas desdiferenciados, tumor óseo de células gigantes desdiferenciado, tumor óseo de células gigantes, sarcoma óseo pleomórfico indiferenciado o sarcomas óseos no clasificados de alto grado deben haber recibido al menos una línea previa de terapia a menos que no exista una terapia estándar de primera línea, en cuyo caso se permite la inscripción como terapia inicial.
• Solo otra cohorte de sarcomas óseos y de tejidos blandos: Sujetos con otros sarcomas de tejidos blandos que han recibido al menos una línea de terapia.
• Solo cohorte de sarcoma TIL-ICI: los sujetos con osteosarcomas deben haber recaído o volverse refractarios a la terapia convencional y haber recibido un régimen que incluya alguna combinación de metotrexato en dosis altas, doxorrubicina, cisplatino y/o ifosfamida.
• Solo cohorte de sarcoma TIL-ICI: los sujetos con condrosarcomas desdiferenciados, tumor de células gigantes desdiferenciadas de hueso, tumor de células gigantes de hueso, sarcoma pleomórfico de hueso indiferenciado o sarcomas de hueso no clasificados de alto grado deben haber recibido al menos una línea de terapia previa a menos que no existe una terapia estándar de primera línea, en cuyo caso se permite la inscripción como terapia inicial.
• Solo cohorte de sarcoma TIL-ICI: Sujetos con otros sarcomas de tejidos blandos que han recibido al menos una línea de terapia.
• Solo cohorte de sarcoma TIL-ICI: inscritos después de la activación de la versión 2.0 del protocolo.
• Solo cohorte de cáncer de tiroides anaplásico y poco diferenciado: hallazgos patológicos que respaldan la impresión clínica de carcinoma de tiroides anaplásico. El diagnóstico puede incluir terminología consistente o sugerente asociada con: carcinoma de tiroides anaplásico, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso; carcinoma con características fusiformes, de células gigantes o epiteliales; Carcinoma pobremente diferenciado.
• Solo cohorte de cáncer de tiroides anaplásico y poco diferenciado: enfermedad metastásica a distancia medible según RECIST v1.1.
• Cohorte de cáncer de tiroides anaplásico y pobremente diferenciado únicamente: Sujetos que están programados para una resección quirúrgica de su tumor, o sujetos que están programados para una cirugía para estabilizar las vías respiratorias (es decir, traqueotomía). Los sujetos que tienen una vía aérea estable en el momento del consentimiento son elegibles si hay un tumor que se pueda resecar para la fabricación de TIL.
• Solo cohorte de cáncer de tiroides anaplásico y poco diferenciado: se permite la radiación de haz externo previa en el cuello siempre que haya una lesión medible que se pueda biopsiar (separada del área del tumor irradiado) y al menos otra para la evaluación de la respuesta RECIST.
• Solo cohorte TIL-ICI-TNBC: los sujetos deben tener un diagnóstico confirmado de cáncer de mama metastásico triple negativo (etapa IV o recurrente) confirmado histológicamente según el sistema de estadificación del AJCC.
• Los sujetos deben tener TNBC, definido a partir de ensayos patológicos estándar como negativo para ER y PR (<10% de tinción tumoral) y negativo para HER2 (IHC<3, número de copias del gen no amplificado; según las pautas de ASCO/CAP).
• Los sujetos deben haber tenido al menos 1 y no más de 3 líneas previas de terapia anticancerosa sistémica para la enfermedad metastásica.
• La lesión resecable debe tener un mínimo de 1,5 cm de diámetro.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad intercurrente activa o no controlada, incluidas, entre otras, infecciones en curso o activas, trastornos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes del sistema cardiovascular, respiratorio o inmunitario. El investigador principal (PI) o su designado tomarán la determinación final con respecto a la idoneidad de la inscripción.
• Pacientes con hepatitis viral activa.
• Pacientes que tienen una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % en la selección.
• Pacientes con antecedentes de terapias celulares adoptivas previas.

• Toxicidades persistentes relacionadas con la terapia anterior superiores al grado 2 según los Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (CTCAE) versión (v) 4.03, excepto por neuropatía periférica, alopecia o vitíligo antes de la inscripción.

  • Los pacientes que hayan tenido diarrea o colitis documentada de grado 2 o mayor debido a una inmunoterapia previa deben haber estado asintomáticos durante al menos 6 meses o haber tenido un tratamiento normal posterior a la colonoscopia, mediante evaluación visual, antes de la inscripción.
  • Pacientes con endocrinopatías relacionadas con la inmunoterapia (p. hipotiroidismo o hipopituitarismo, estables con sustitución hormonal) y controlados con sustitución hormonal.
• Inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante de órganos o de células madre hematopoyéticas.
• La terapia crónica con esteroides, sin embargo, se permite la prednisona o su equivalente a =< 10 mg/día.
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
• Presencia de una enfermedad psiquiátrica significativa, que en opinión del investigador principal o su designado, impediría un adecuado consentimiento informado.
• Antecedentes de enfermedad autoinmune clínicamente significativa, incluida la enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los sujetos con efectos secundarios resueltos de la terapia previa con inhibidores de puntos de control, vitíligo, psoriasis, diabetes tipo 1 o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. No se excluirían los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides. No se excluirán sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) clínicamente significativa, asma, enfermedad pulmonar intersticial u otra enfermedad pulmonar crónica.
• Antecedentes de una segunda neoplasia maligna (diagnosticada en los últimos 5 años). Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa. Para la cohorte de cáncer de tiroides, los sujetos tienen una mayor probabilidad de cánceres previos. Por lo tanto, para esta cohorte, los antecedentes de cáncer de tiroides previo u otros cánceres indolentes no se consideran excluyentes si, en opinión del médico tratante, dichos cánceres son indolentes o es poco probable que afecten el pronóstico general basado en el cáncer de tiroides activo.
• Antecedentes de metástasis activas conocidas del sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del inicio de la depleción de linfocitos.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio de la depleción de linfocitos.
• Pacientes que tienen una contraindicación o antecedentes de reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes o excipientes de la terapia TIL o los otros fármacos del estudio: linfodepleción no mieloablativa (NMA-LD) (ciclofosfamida, mesna y fludarabina); IL-2; antibióticos del grupo de los aminoglucósidos (es decir, estreptomicina, gentamicina); cualquier componente de la formulación del producto de infusión TIL, incluida la albúmina sérica humana (HSA), IL-2 y dextrano-40, nivolumab o ipilimumab.
• Cualquier otra condición que a juicio del investigador aumentaría significativamente los riesgos de participación.