LN-145 ou LN-145-S1 no tratamento de pacientes com câncer de ovário recidivante ou refratário, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer anaplásico de tireoide, osteossarcoma ou outros sarcomas ósseos e de tecidos moles

Critério de inclusão:

• Idade entre 18 e 70 anos (indivíduos com idade entre 16 e 70 anos podem ser incluídos na coorte de osteossarcoma).
• Os sujeitos devem estar dispostos e aptos a fornecer consentimento informado. Para pacientes < 18 anos de idade, seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais.
• Status de desempenho clínico do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
• Os indivíduos devem ter uma área de tumor passível de biópsia excisional (biópsias de núcleo podem ser permitidas conforme detalhado no protocolo) para a geração de TIL separada e além de uma lesão alvo a ser usada para avaliação de resposta.
• Qualquer terapia anterior direcionada ao tumor maligno, incluindo radioterapia, quimioterapia e agentes biológicos/direcionados, deve ser descontinuada pelo menos 28 dias antes da inscrição para a preparação da terapia TIL. A terapia paliativa pode ser recebida durante o período de triagem com a aprovação do investigador principal (PI) para lesões que não devem ser usadas para geração de TIL ou como lesões-alvo.
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 1000/mm^3 (dentro de 7 dias após a inscrição).
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL (transfusão permitida) (dentro de 7 dias após a inscrição).
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (dentro de 7 dias após a inscrição).

• Alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutamato piruvato sérica (SGPT) e aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) = < 2,5 x o limite superior do normal (LSN)

  • Os pacientes com metástases hepáticas podem ter testes de função hepática (LFT) = < 5,0 x LSN (dentro de 7 dias após a inscrição).
• Depuração de creatinina calculada (Cockcroft-Gault) >= 50,0 mL/min (dentro de 7 dias após a inscrição).
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (dentro de 7 dias após a inscrição).
• Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x ULN (correção com vitamina K permitida), a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante (que deve ser administrada de acordo com as normas institucionais antes e após a biópsia excisional) (dentro de 7 dias de inscrição)
• Teste de gravidez de soro negativo (sujeitos do sexo feminino com potencial para engravidar) (dentro de 7 dias após a inscrição)
• Os indivíduos não devem ter uma infecção confirmada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Os indivíduos devem ter um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações mostrando nenhuma isquemia ativa e intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) inferior a 480 ms.
• Os indivíduos também devem ter um ecocardiograma de estresse com dobutamina negativo. Se nenhum desses testes puder ser realizado, o indivíduo pode concluir uma avaliação cardíaca alternativa considerada clinicamente apropriada com base na recomendação da cardiologia.

• Indivíduos com potencial para engravidar devem estar dispostos a praticar um método de controle de natalidade altamente eficaz aprovado, começando no momento do consentimento informado e por 1 ano após a conclusão do regime de linfodepleção. Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes:

  • Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal).
  • Dispositivo intra-uterino (DIU).
  • Laqueadura tubária ou histerectomia.
  • Status do sujeito/parceiro após a vasectomia.
  • Anticoncepcionais implantáveis ​​ou injetáveis.
  • Preservativos mais espermicida.
• Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Testes de função pulmonar (espirometria) demonstrando valor expiratório forçado (VEF) 1 maior que 65% do previsto ou capacidade vital forçada (CVF) maior que 65% do previsto.
• Somente coorte de câncer de ovário: os indivíduos devem ter histologia não mucinosa de alto grau (carcinossarcomas são permitidos).
• Somente coorte de câncer de ovário: as participantes devem ter falhado em pelo menos duas linhas anteriores de quimioterapia (ou seja, quimioterapia adjuvante de linha de frente mais uma linha adicional para doença recorrente/progressiva) e têm doença resistente à platina.
• Somente coorte de câncer de ovário TIL-ICI: o mesmo que "câncer de ovário" acima.
• Somente coorte de câncer de ovário TIL-ICI: Inscrito após a ativação do protocolo versão 2.0.
• Apenas coorte de osteossarcoma: indivíduos com osteossarcomas devem ter recaído ou se tornado refratários à terapia convencional e receberam um regime que inclui alguma combinação de metotrexato em altas doses, doxorrubicina, cisplatina e/ou ifosfamida.
• Coorte de outros sarcomas ósseos e de tecidos moles apenas: Indivíduos com condrossarcomas indiferenciados, tumor ósseo de células gigantes indiferenciadas, tumor ósseo de células gigantes, sarcoma pleomórfico indiferenciado do osso ou sarcomas ósseos não classificados de alto grau devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia, a menos que não exista terapia padrão de primeira linha, caso em que a inscrição como terapia inicial é permitida.
• Apenas coorte de outros sarcomas de tecidos moles e ossos: Indivíduos com outros sarcomas de tecidos moles que receberam pelo menos uma linha de terapia.
• Somente coorte de sarcoma TIL-ICI: indivíduos com osteossarcomas devem ter recaído ou se tornado refratários à terapia convencional e receberam um regime que inclui alguma combinação de metotrexato em altas doses, doxorrubicina, cisplatina e/ou ifosfamida.
• Apenas coorte de sarcoma TIL-ICI: Indivíduos com condrossarcomas desdiferenciados, tumor de células gigantes desdiferenciadas do osso, tumor de células gigantes do osso, sarcoma pleomórfico indiferenciado do osso ou sarcomas ósseos não classificados de alto grau devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de terapia, a menos que não existe nenhuma terapia padrão de primeira linha, caso em que a inscrição como terapia inicial é permitida.
• Somente coorte de sarcoma TIL-ICI: Indivíduos com outros sarcomas de tecidos moles que receberam pelo menos uma linha de terapia.
• Somente coorte de sarcoma TIL-ICI: Inscrito após a ativação do protocolo versão 2.0.
• Apenas coorte de câncer de tireoide anaplásico e pouco diferenciado: Achados patológicos que sustentam a impressão clínica de carcinoma anaplásico de tireoide. O diagnóstico pode incluir terminologia consistente ou sugestiva associada a: carcinoma anaplásico da tireoide, carcinoma indiferenciado, carcinoma escamoso; carcinoma com características fusiformes, de células gigantes ou epiteliais; carcinoma pouco diferenciado.
• Somente coorte de câncer de tireoide anaplásico e pouco diferenciado: doença metastática distante mensurável por RECIST v1.1.
• Somente coorte de câncer de tireoide anaplásico e pouco diferenciado: Indivíduos planejados para ressecção cirúrgica de seu tumor ou indivíduos planejados para cirurgia para estabilizar as vias aéreas (ou seja, traqueostomia). Os indivíduos que têm uma via aérea estável no momento do consentimento são elegíveis se houver tumor que possa ser ressecado para fabricação de TIL.
• Somente coorte de câncer de tireoide anaplásico e pouco diferenciado: Radiação de feixe externo anterior para o pescoço é permitida, desde que haja uma lesão mensurável que possa ser biopsiada (separada da área do tumor irradiado) e pelo menos uma outra para avaliação de resposta RECIST.
• Somente coorte TIL-ICI-TNBC: os indivíduos devem ter um diagnóstico confirmado de câncer de mama triplo negativo metastático (estágio IV ou recorrente) confirmado histologicamente de acordo com o sistema de estadiamento AJCC.
• Os indivíduos devem ter TNBC, definido a partir de ensaios patológicos padrão como negativo para ER e PR (<10% de coloração do tumor) e negativo para HER2 (IHC <3, número de cópias do gene não amplificado; de acordo com as diretrizes ASCO/CAP).
• Os indivíduos devem ter tido pelo menos 1 e não mais do que 3 linhas anteriores de terapia anticancerígena sistêmica para doença metastática.
• A lesão ressecável deve ter no mínimo 1,5 cm de diâmetro.

Critério de exclusão:

• Doença intercorrente ativa ou não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecções contínuas ou ativas, distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas importantes do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico. O investigador principal (PI) ou seu designado deve fazer a determinação final sobre a adequação da inscrição.
• Pacientes com hepatite viral ativa.
• Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% na triagem.
• Pacientes com histórico de terapias celulares adotivas anteriores.

• Toxicidades persistentes relacionadas à terapia prévia superiores a grau 2, de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v) 4.03, exceto para neuropatia periférica, alopecia ou vitiligo antes da inscrição.

  • Os pacientes que tiveram diarreia ou colite documentada de grau 2 ou maior devido à imunoterapia anterior devem estar assintomáticos por pelo menos 6 meses ou ter feito uma colonoscopia normal após o tratamento do ponto de verificação, por avaliação visual, antes da inscrição.
  • Pacientes com endocrinopatias relacionadas à imunoterapia (por exemplo, hipotireoidismo ou hipopituitarismo, estáveis ​​com reposição hormonal) e controlados com reposição hormonal, são permitidos.
• Imunodeficiência primária.
• Histórico de transplante de órgãos ou células-tronco hematopoiéticas.
• Terapia crônica com esteroides, porém prednisona ou seu equivalente é permitido em =< 10 mg/dia.
• Pacientes grávidas ou amamentando.
• A presença de uma doença psiquiátrica significativa que, na opinião do investigador principal ou de seu designado, impediria o consentimento informado adequado.
• História de doença autoimune clinicamente significativa, incluindo doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com efeitos colaterais resolvidos de terapia anterior com inibidor de checkpoint, vitiligo, psoríase, diabetes tipo 1 ou asma/atopia infantil resolvida seriam uma exceção a esta regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteróides não seriam excluídos. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal ou síndrome de Sjögren não serão excluídos.
• História de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) clinicamente significativa, asma, doença pulmonar intersticial ou outra doença pulmonar crônica.
• História de uma segunda malignidade (diagnosticada nos últimos 5 anos). As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa. Para a coorte de câncer de tireoide, os indivíduos têm maior probabilidade de cânceres anteriores. Portanto, para esta coorte, a história de câncer de tireoide anterior ou outros cânceres indolentes não é considerada excludente se, na opinião do médico assistente, tais cânceres forem indolentes ou improváveis ​​de afetar o prognóstico geral com base no câncer de tireoide ativo.
• História de metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do início da linfodepleção.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início da linfodepleção.
• Pacientes com contraindicação ou histórico de reação de hipersensibilidade a qualquer componente ou excipiente da terapia TIL ou dos outros medicamentos do estudo: linfodepleção não mieloablativa (NMA-LD) (ciclofosfamida, mesna e fludarabina); IL-2; antibióticos do grupo aminoglicosídeo (ou seja, estreptomicina, gentamicina); qualquer componente da formulação do produto de infusão de TIL, incluindo albumina sérica humana (HSA), IL-2 e dextran-40, nivolumab ou ipilimumab.
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, aumentaria significativamente os riscos de participação.