Balon do angioplastyki powlekany syrolimusem w ratowaniu zakrzepłego przeszczepu tętniczo-żylnego

Dostępy naczyniowe do dializy, takie jak przetoka tętniczo-żylna (AVF) i przeszczepy tętniczo-żylne (AVG), są tworzonymi chirurgicznie układami naczyniowymi używanymi do hemodializy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Funkcjonujący dostęp naczyniowy do dializy ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia ratującej życie hemodializy (HD) u tych pacjentów. Niestety, w obrębie dostępu naczyniowego do dializy często dochodzi do rozrostu neointimy, co skutkuje zwężeniem, słabym przepływem i zakrzepicą z utratą funkcji. Trwałość zarówno AVF, jak i AVG jest niska, z prawie 50% wskaźnikiem awaryjności po medianie czasu życia wynoszącej od 3 do 7 lat w przypadku AVF i od 12 do 18 miesięcy w przypadku AVG. Niewydolność dostępu naczyniowego jest najczęstszą przyczyną hospitalizacji wśród pacjentów HD. Globalne koszty opieki zdrowotnej związane z leczeniem powikłań związanych z dostępem naczyniowym wynoszą 18 mld USD, aw samych Stanach Zjednoczonych 1 mld USD. Liczby te mają wzrosnąć ze względu na wzrost rozpowszechnienia interwencji dostępowych i pacjentów hemodializowanych na całym świecie. Singapur ma jeden z najwyższych wskaźników ESRD na świecie, a badacze mają do czynienia z rosnącą liczbą pacjentów z ESRD i większością pacjentów decydujących się na hemodializę jako metodę leczenia. W związku z tym powikłania związane z dostępem naczyniowym będą stanowić główną część kosztów opieki zdrowotnej w naszym kraju.

Zakrzepica dostępu do dializy jest katastrofalnym zdarzeniem u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ skutkuje utratą dostępu do hemodializy. Zakrzepica jest często wynikiem ukrytego zwężenia w obwodzie dializacyjnym. W celu przywrócenia funkcji dostępu dializacyjnego skrzeplinę poddaje się lizie za pomocą środków litycznych; następnie leczenie podstawowego zwężenia. Obecnie złotym standardem leczenia zwężeń w dostępie dializacyjnym jest zwykła angioplastyka balonowa (BA). Pomimo powszechnej dostępności i minimalnie inwazyjnego charakteru, średnio- i długoterminowa drożność BA u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek jest słaba. Zgłoszona średnia drożność pierwotna po BA wynosi około 40-50% po 1 roku. W celu utrzymania drożności dostępu naczyniowego wymagana jest wielokrotna angioplastyka. Istnieje zatem pilna kliniczna potrzeba poprawy drożności dostępu naczyniowego do dializy.

Ostatnio wykazano, że stosowanie stentów, w szczególności stent-graftów, jest lepsze od angioplastyki w przypadku zwężenia występującego w miejscu zespolenia żylnego AVG. Częstość występowania drożności leczonego obszaru była istotnie większa w grupie ze stent-graftem niż w grupie z angioplastyką balonową (51% vs. 23%, p <0,001), podobnie jak częstość występowania drożności obwodu dostępowego (38% vs. 20%, p=0,008) po 6 miesiącach. Wykazano również, że w przypadku zwężenia łuku głowowego w AVF zastosowanie stent-graftu jest lepsze niż stentu z gołym metalem. Pierwotna drożność stent-graftu i gołego stentu po 6 miesiącach wyniosła odpowiednio 81,8 i 39,1%. Roczna drożność pierwotna stent-graftu i gołego stentu wynosiła odpowiednio 31,8 i 0,00% (p = 0,002). Jednak użycie stent-graftu w leczeniu dostępu naczyniowego do dializy nie jest pozbawione obaw. W szczególności, ponowne zwężenie może wystąpić w odcinku stentowanym (pierwotna drożność po 12 miesiącach po stentowaniu wynosi 46%), co powoduje konieczność powtórnej angioplastyki. Przyszłe rozmieszczenie stentu w segmencie restenotycznym również może nie być wykonalne ze względu na obecność stentu. Ponadto obecność stentu może utrudnić przyszłą rewizję chirurgiczną lub utworzenie nowego dostępu w obrębie tego samego naczynia.

Niedawno wykazano również, że angioplastyka balonowa pokryta paklitakselem (PCBA) jest lepsza od zwykłej BA w leczeniu zwężenia dostępu naczyniowego do dializy. Dzieje się tak dlatego, że sama interwencja stosowana w leczeniu leżącego u podstaw zwężenia za pomocą zwykłego BA może wywołać uszkodzenie naczyń i przyspieszyć przerost błony wewnętrznej, powodując szybką restenozę i konieczność powtarzania zabiegów w celu utrzymania drożności naczynia. Uwalniając paklitaksel, który jest lekiem antyproliferacyjnym, miejscowo do ściany naczynia podczas kontaktu z balonem, spowalnia on przyspieszenie reakcji rozrostu błony wewnętrznej, co skutkuje poprawą pierwotnej drożności po angioplastyce. Dodatkowo, w przeciwieństwie do stentów, PCBA nie pozostawia trwałej struktury, która może utrudniać przyszłą rewizję chirurgiczną. W małym, 40-osobowym badaniu pilotażowym, pierwotna samodzielna drożność w grupie PCBA była znacząco lepsza niż w grupie zwykłego BA odpowiednio po 6 (70% versus 25%) i 12 miesiącach (35% versus 5%, p <0,001).

Balon powlekany syrolimusem (SCB) to nowa generacja balonów uwalniających lek, które są dostępne na rynku. W porównaniu z paklitakselem syrolimus ma działanie cytostatyczne z dużym marginesem bezpieczeństwa. Ma wysoką szybkość przenikania do ściany naczynia i skutecznie hamuje rozrost neointimy w modelu wieńcowym świni. W interwencjach wieńcowych wstępne badania kliniczne z użyciem SCB wykazały również doskonałą drożność zabiegową i 6-miesięczną.

Skuteczność SCB u pacjentów z dysfunkcją dostępu do dializy nie była wcześniej badana. Ponieważ zakrzepica często występuje w wyniku zwężenia wynikającego z przerostu nowej błony wewnętrznej, badacze postulują, że zastosowanie SCB po skutecznej trombolizie zahamuje początek przerostu nowej błony wewnętrznej i spowoduje lepszą drożność dostępu naczyniowego. W szczególności w przypadku AVG, gdzie epizody zakrzepicy są częste, a 3-miesięczny wskaźnik drożności po skutecznej trombolizie wynosi tylko 40%, badacze wysuwają hipotezę, że zastosowanie SCB po udanej trombolizie w AVG może być kluczem do poprawy średnio- i długoterminowej drożności AVG po udanej trombolizie.

Badacze zamierzali przeprowadzić to jednoośrodkowe badanie z planowaną liczbą 20 pacjentów zapisanych ze Szpitala Ogólnego w Singapurze. Pula pacjentów będzie pochodzić od dorosłych pacjentów z niewydolnością nerek, u których pomyślnie wykonano trombolizę AVG z zakrzepicą, przyjętych do SGH w okresie od czerwca 2018 r. do grudnia 2018 r. Do badania mogą zostać włączeni dorośli pacjenci obu płci i wszystkich ras. Dzieci i kobiety w ciąży nie zostaną uwzględnione w tym badaniu, ponieważ są uważane za populację wrażliwą i nie są reprezentatywne dla populacji zagrożonej.

Pacjenci przyjmowani do szpitala z powodu zakrzepicy AVG zostaną poddani badaniu przesiewowemu i zostaną zaoferowani włączenie do badania, jeśli spełnią kryteria włączenia. Pacjenci otrzymają zgodę i zostaną przeprowadzone badania krwi przed zabiegiem (pełna morfologia krwi, panel nerkowy i PT/PTT) zgodnie ze standardowymi kryteriami szpitalnymi. Pacjenci, u których pomyślnie przeszli trombolizę, zostaną włączeni do badania i otrzymają balon pokryty syrolimusem w tych samych warunkach. Pacjenci, u których leczenie trombolityczne zakończyło się niepowodzeniem, zostaną uznani za niepowodzeń badań przesiewowych i nie zostaną włączeni do badania.

Tromboliza AVG zostanie przeprowadzona zgodnie ze standardowym protokołem szpitalnym w gabinecie nefrologii interwencyjnej (INS). W skrócie, osłonki naczyniowe wsteczne i wsteczne zostaną umieszczone w zakrzepowym AVG pod kontrolą USG. Środki trombolityczne będą dostarczane do zakrzepłego AVG przez koszulki naczyniowe lub cewniki infuzyjne. Zwężenie żylne winowajcy będzie leczone przy użyciu zwykłego BA i skrzepliny w AVG macerowanej przy użyciu tego samego balonu do angioplastyki. Czop tętniczy zostanie usunięty za pomocą balonika Fogarty'ego 5,5 Fr. Po pomyślnej trombolizie systemu AVG zostanie udokumentowana liczba i lokalizacja zmian chorobowych w obwodzie dializacyjnym. Po odpowiedniej angioplastyce zmiany odpowiedzialnej za uszkodzenie (określanej jako zwężenie resztkowe <30% po leczeniu przy znamionowym ciśnieniu rozrywającym balonu do angioplastyki), SCB zostanie zastosowane w miejscu zmiany odpowiedzialnej za uszkodzenie po odpowiednim zwymiarowaniu na podstawie średnicy przeszczepu lub żyły odpływowej jako odniesienia . Aby zapewnić odpowiedni kontakt, SCB powinien mieć taką samą lub powiększoną o 1 mm średnicę naczynia referencyjnego. Do napompowania do podanego przez producenta ciśnienia rozrywającego zostanie użyte urządzenie do napełniania z manometrem. Czas trwania napełniania balonu wynosi 2 minuty przy znamionowym ciśnieniu rozrywającym. Po angioplastyce za pomocą SCB zostanie wykonany przeszczep końcowy w celu udokumentowania wyników. Rozmiar użytego balonika, ciśnienie napełniania, czas przejścia balonu, liczba napełnień, powikłania procedury (jeśli wystąpiły) i pozostałe zwężenie zostaną zarejestrowane.

Po zabiegu wszyscy pacjenci będą otrzymywać dzienną dawkę aspiryny (100 mg) i klopidogrelu (75 mg) doustnie przez 1 miesiąc, a następnie leczenie samą aspiryną przez 6 miesięcy. W przypadku pacjentów, którzy już przyjmowali aspirynę przed zabiegiem, będą kontynuować aspirynę po badaniu. Pacjenci, którzy już przyjmowali klopidogrel przed badaniem, będą kontynuować leczenie klopidogrelem po 1 miesiącu terapii skojarzonej z aspiryną.

Ponieważ pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek są narażeni na zwiększone ryzyko krwawienia, inhibitory pompy protonowej będą przepisywane w okresie, w którym otrzymują podwójną terapię przeciwpłytkową. Pacjenci zostaną również poinformowani o ryzyku krwawienia i konieczności natychmiastowej pomocy medycznej w przypadku wystąpienia jakichkolwiek epizodów krwawienia. Pacjenci będą monitorowani przez comiesięczne rozmowy telefoniczne od głównego badacza, podczas gdy będą oni poddani podwójnej terapii przeciwpłytkowej.

Badacze definiują drożność w oparciu o standardy raportowania SIR (Gray i in., 2003):

Drożność zmiany docelowej po interwencji:

Przerwa po interwencji do następnej ponownej interwencji w pierwotnym miejscu leczenia lub w jego sąsiedztwie lub do rezygnacji z dostępu. Przezskórne lub chirurgiczne leczenie nowego zwężenia/niedrożności odpływu tętniczego lub żylnego (w tym zakrzepicy dostępu), które nie wiąże się z pierwotną zmianą chorobową lub nie wyklucza jej z obwodu dostępu, jest zgodne z drożnością zmiany. Utworzenie nowego dostępu, który włącza docelową zmianę chorobową do nowego obwodu dostępu, jest również zgodne z drożnością docelowej zmiany chorobowej.

Pierwotna drożność obwodu dostępu po interwencji:

Odstęp czasu po interwencji do następnej zakrzepicy dostępu lub powtórnej interwencji. Kończy się leczeniem zmiany w dowolnym miejscu obwodu dostępu, od napływu tętniczego do połączenia żyły głównej górnej z prawym przedsionkiem.

Pierwotna drożność wspomagana obwodem dostępu po interwencji:

Czas po interwencji do zakrzepicy dostępu lub interwencji chirurgicznej wykluczającej leczoną zmianę z obwodu dostępu. Przezskórne leczenie restenozy/niedrożności wcześniej leczonej zmiany lub nowego zwężenia/niedrożności odpływu tętniczego lub żylnego (z wyłączeniem zakrzepicy dostępu) jest zgodne z pierwotnym wspomaganiem drożności.

Drożność wtórnego obwodu dostępu pointerwencyjnego:

Odstęp czasu po interwencji do momentu chirurgicznego odkrzepnięcia, rewizji lub rezygnacji z dostępu. Tromboliza i trombektomia przezskórna są zgodne z drożnością wtórną.

Jeśli chodzi o potencjalne powikłania, zostaną one sklasyfikowane zgodnie z definicjami SIR dotyczącymi mniejszych lub większych powikłań (Aruny i in., 2003):

Poważne powikłanie definiuje się jako takie, które:

1. wymagają terapii, drobnej hospitalizacji (< 48 godzin),
2. wymagają rozległej terapii, nieplanowanego zwiększenia poziomu opieki, przedłużonej hospitalizacji (>48 godzin),
3. prowadzi do trwałych niepożądanych następstw, lub
4. śmierć

Drobna komplikacja to taka, która:

1. nie wymaga terapii bez konsekwencji,
2. wymaga nominalnej terapii bez konsekwencji; obejmuje nocny wstęp tylko na obserwację.

Wszyscy uczestnicy zostaną poddani obserwacji po interwencji w celu oceny klinicznej i radiologicznej drożności, a także powikłań i możliwości wykonania zalecanej hemodializy.

Wszyscy uczestnicy otrzymają co miesiąc telefon od głównego badacza, badacza ośrodka lub członków badania w celu oceny przestrzegania zaleceń dotyczących leczenia przeciwpłytkowego, a także oceny, czy występują jakiekolwiek działania niepożądane związane z terapią przeciwpłytkową.

Uczestnik jest widziany w celu oceny pierwotnego wyniku. Okno czasowe dla tej zaplanowanej wizyty po interwencji wynosi 3 miesiące po interwencji ± 1 tydzień.

Uczestnik powraca na 6-miesięczną wizytę kontrolną w celu oceny wskaźnika drożności systemu AVG oraz wszelkich interwencji niezbędnych do utrzymania drożności.