Neoadiuwantowy sasanlimab z radioterapią jako szczepionka in situ na inwazyjnego raka pęcherza moczowego niekwalifikującego się do cisplatyny (RAD-VACCINE)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej
2. Wiek ≥ 18 lat
3. Stan sprawności ECOG Eastern Cooperative Oncology Group 0-2
4. Dominujący (>50%) histologia raka urotelialnego
5. Rak pęcherza moczowego naciekający mięśnie (cT2-4a, cN0, cM0)

6. Odmowa/odmowa LUB Nie kwalifikuje się do chemioterapii neoadiuwantowej opartej na cisplatynie z powodu co najmniej jednego z następujących kryteriów:

   a. Klirens kreatyniny mniejszy niż 60 ml/min b. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≥ 2 c. Ubytek słuchu stopnia ≥ 2 d. Neuropatia stopnia ≥ 2

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego (bez wsparcia hematopoetycznego czynnika wzrostu w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym), zdefiniowana jako:

   a. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/mm3 lub ≥1,5 x 109/l b. Płytki krwi ≥100 000/mm3 lub 100 x 109/L c. Hemoglobina ≥9 g/dl (≥5,6 mmol/l)

8. Właściwa czynność nerek określona przez szacowany klirens kreatyniny ≥30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.

9. Odpowiednia czynność wątroby, w tym:

   a. Aminotransferaza asparaginianowa i alaninowa (AspAT i ALT) ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) b. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN

10. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody, a pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt studyjnych i planu leczenia
11. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
12. Spełnienie następujących kryteriów ze względu na płeć:

1. Mężczyźni – na czas trwania badania i co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (Sasanlimab):

   1. Powstrzymaj się od oddawania nasienia i powstrzymaj się od współżycia LUB Zgódź się na użycie męskiej prezerwatywy, a także rozważ korzyści dla partnerki ze stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym ( WOCBP), która obecnie nie jest w ciąży

2. kobiety:

   a) Kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią ORAZ nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB jest WOCBP i stosuje metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie), z małą liczbą użytkowników uzależnienie w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (Sasanlimab) b) WOCBP musi mieć ujemny, bardzo czuły (co najmniej 25 IU/ml) test ciążowy z moczu lub surowicy w ciągu 24 godziny przed pierwszą dawką badanego leku (Sasanlimab). W przypadkach, gdy wynik testu moczu nie może być ujemny, zostanie zastosowany test ciążowy z surowicy.

Kryteria wyłączenia:

1. Powiększenie węzłów chłonnych (pomiar w osi krótkiej >1 cm w obrazowaniu CT/MRI lub potwierdzony biopsją)
2. Choroba przerzutowa
3. Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia raka pęcherza moczowego (jednak mogła mieć chemioterapię dopęcherzową, taką jak gemcytabina, docetaksel lub mitomycyna-C)
4. Wcześniejsze leczenie badanym środkiem przeciwnowotworowym o działaniu ogólnoustrojowym
5. Inny nowotwór złośliwy występujący w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym lub aktywny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka in situ piersi lub szyjki macicy lub raka prostaty o niskim stopniu złośliwości (Gleason 6 lub poniżej) w obserwacja bez żadnych planów interwencji leczniczej (np. operacji, radioterapii lub kastracji) lub innego współistniejącego nowotworu złośliwego odczuwanego przez badacza ma bardzo małe prawdopodobieństwo przerzutów
6. Wcześniejsza radioterapia pęcherza

7. Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu blokady immunologicznego punktu kontrolnego.

   1. Te stany autoimmunologiczne obejmują między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, chorobę zapalną jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane
   2. Kwalifikują się uczestnicy z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą lub niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
8. Ciężkie czynne infekcje (np. gruźlica płuc) wymagające ogólnoustrojowego terapeutycznego doustnego lub dożylnego antybiotyku w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.
9. Klinicznie istotne, liczne lub ciężkie alergie na leki, nietolerancja miejscowych kortykosteroidów

10. Obecna niestabilna choroba wątroby lub dróg żółciowych, definiowana jako obecność wodobrzusza, encefalopatii, koagulopatii, hipoalbuminemii, żylaków przełyku lub żołądka, uporczywej żółtaczki lub marskości wątroby.

    • UWAGA: Stabilna przewlekła choroba wątroby (w tym zespół Gilberta, bezobjawowa kamica żółciowa oraz przewlekłe stabilne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C – np. obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego) jest dopuszczalna.
11. Aktywna, niekontrolowana infekcja HIV/AIDS (dobrze kontrolowani pacjenci z HIV mogą być dopuszczeni).
12. Wcześniejsza immunoterapia z użyciem przeciwciał anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub przeciwciał przeciw cytotoksycznemu antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA-4). Uwaga: dopuszczalna jest wcześniejsza dopęcherzowa terapia BCG.
13. Wcześniejsze leczenie środkami immunostymulującymi, w tym interleukiną (IL)-2, IL-15, interferonem (INF)-γ.
14. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego i podczas leczenia w ramach badania, chyba że podano szczepionki inaktywowane.
15. Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach zastępczych >10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
16. Klinicznie istotna (czynna) choroba sercowo-naczyniowa, w tym: incydent naczyniowo-mózgowy/udar <6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; zawał mięśnia sercowego <6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; niestabilna dusznica bolesna; zastoinowa niewydolność serca (≥klasa III według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego); lub poważne zaburzenia rytmu serca (niekontrolowane, istotne klinicznie) wymagające leczenia.
17. Odstęp Q-T skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >450 ms u uczestników płci męskiej lub QTc > 470 ms u uczestniczek płci żeńskiej lub QTc > 480 ms u uczestników z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa
18. Wcześniejszy przeszczep narządu lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
19. Znana historia: zapalenia jelita grubego o podłożu immunologicznym, choroby zapalnej jelit, zapalenia płuc lub zwłóknienia płuc.
20. Pacjenci z nietolerancją lub, u których wystąpiła ciężka (stopnia ≥3) reakcja alergiczna lub anafilaktyczna na przeciwciała lub białka terapeutyczne podawane we wlewie
21. pacjentki w ciąży; pacjentki karmiące piersią; pacjenci płci męskiej zdolni do spłodzenia dzieci i pacjentki w wieku rozrodczym, które nie chcą lub nie mogą stosować wysoce skutecznych metod antykoncepcji opisanych w niniejszym protokole przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki Sasanlimabu (PF-06801591)