Badanie kanakinumabu u pacjentów ze zwłóknieniem szpiku

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Do włączenia do badania wymagane są:

• Pacjenci muszą dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody (ICF) oraz być chętni i zdolni do przestrzegania harmonogramu wizyt w ramach badania i wszystkich wymagań protokołu.
• W chwili podpisania ICF pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat.
• Pacjenci muszą mieć patologicznie potwierdzone rozpoznanie pierwotnego zwłóknienia szpiku (PMF) zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO)44 lub nadpłytkowości samoistnej (ET)/post-czerwienicy prawdziwej (PV) MF według International Working Group for Myelofibrosis Research and and Kryteria leczenia (IWG-MRT).45

• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedno z poniższych:

  • Hemoglobina < 10 g/dl;
  • Uzależnienie od transfuzji (co najmniej 6 jednostek koncentratu krwinek czerwonych (PRBC) w ciągu 12 tygodni przed włączeniem do badania, przy stężeniu hemoglobiny < 8,5 g/dl, przy braku krwawienia lub niedokrwistości wywołanej leczeniem, z ostatnią transfuzją wystąpiły w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania;
  • Splenomegalia wyczuwalna ≥ 5 cm poniżej lewego brzegu żebrowego (LCM);
  • Wynik MF-SAF w wersji 4.0 ≥ 10.
• Biopsję szpiku należy wykonać w ciągu 30-dniowego okresu przesiewowego; jednak biopsja szpiku kostnego uzyskana w ciągu 90 dni od badania przesiewowego bez leczenia interwencyjnego i zatwierdzona przez kierownika badania może wystarczyć.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 6 miesięcy.
• Muszą upłynąć co najmniej dwa tygodnie między ostatnią dawką jakiejkolwiek terapii lekowej ukierunkowanej na MF (w tym terapii eksperymentalnych i z wyłączeniem hydroksymocznika) a włączeniem do badania.

• Niekwalifikujący się do leczenia ruksolitynibem/fedratynibem z powodu liczby płytek krwi < 50 x 109/l, wcześniej leczonego i braku/utraty odpowiedzi zdefiniowanej przez co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

  • Leczenie przez ≥ 3 miesiące z niewystarczającą odpowiedzią dotyczącą skuteczności, zdefiniowaną jako zmniejszenie objętości śledziony o < 10% w badaniu MRI lub zmniejszenie o < 30% długości śledziony w stosunku do wartości wyjściowej w badaniu przedmiotowym lub odrost do tych parametrów po początkowej odpowiedzi i (lub)

  • Leczenie przez ≥ 28 dni powikłane:

    • Rozwój zapotrzebowania na transfuzję krwinek czerwonych (co najmniej 2 jednostki miesięcznie przez dwa miesiące) i/lub;
    • National Cancer Institute (NCI) stopnia CTCAE ≥ 3 zdarzenia niepożądane małopłytkowości, niedokrwistości, krwiaka i (lub) krwotoku podczas leczenia dawką < 20 mg dwa razy na dobę.
• Powrót do ≤ stopnia 1 lub poziomu wyjściowego wszelkich toksyczności spowodowanych wcześniejszym leczeniem ogólnoustrojowym z wyłączeniem łysienia.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanego leku. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń, abstynencja, podwiązanie jajowodów, wazektomia) przed 1. Wazektomię należy wykonać co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem badania.

• Musi mieć odpowiednią funkcję narządów, jak wykazano w następujący sposób:

  • AlAT/AspAT ≤ 3,0 x GGN lub ≤ 4 x GGN (chyba że w ocenie lekarza prowadzącego uważa się, że jest to spowodowane hematopoezą pozaszpikową (EMH) związaną z MF);
  • bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN lub ≤ 2,0 x GGN (chyba że w ocenie lekarza prowadzącego uważa się, że jest to spowodowane hematopoezą pozaszpikową związaną z MF lub udokumentowanym zespołem Gilberta);
  • kreatynina w surowicy ≤ 2,0 mg/dl;
  • Liczba płytek krwi ≥ 25 x 109/l (pacjent nie mógł otrzymać transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni przed przesiewowym badaniem liczby płytek krwi);
  • ANC ≥ 1000/μl.
• Pacjent musi być gotowy na transfuzję krwinek czerwonych i/lub płytek krwi, jeśli jest to wskazane.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Kryterium wykluczenia z badania jest którekolwiek z poniższych:

• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.

• Którakolwiek z poniższych nieprawidłowości serca

  • niekontrolowana, objawowa zastoinowa niewydolność serca wskazana przez lekarza prowadzącego;
  • zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed włączeniem;
  • Niestabilna dławica piersiowa wskazana przez lekarza prowadzącego;
  • Poważna niekontrolowana arytmia serca wskazana przez lekarza prowadzącego;
  • Niekontrolowane nadciśnienie zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (nie są wymagane badania laboratoryjne) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C.
• Aktywna gruźlica (Tb) lub udokumentowana, nieleczona utajona infekcja Tb (wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ocenie ryzyka Tb przed włączeniem do badania z przesiewowym badaniem Tb zgodnie z lokalnymi wytycznymi).
• Aktywna, niekontrolowana infekcja w momencie włączenia, z wyjątkiem przypadków miejscowych infekcji, które prawdopodobnie nie doprowadzą do infekcji ogólnoustrojowej, takiej jak grzybica paznokci lub próchnica zębów
• Pacjenci z nową gorączką (T>38,0o C) lub objawy ze strony układu oddechowego są wymagane do poddania się laboratoryjnemu badaniu przesiewowemu w kierunku COVID-19.
• Przeszli wcześniej allo-HSCT w celu leczenia jakichkolwiek zaburzeń hematologicznych lub wcześniejszego przeszczepu narządu miąższowego.
• Jakiekolwiek poważne lub niekontrolowane zaburzenie psychiczne lub medyczne, które w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania .
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Pacjenci poddawani równoczesnemu leczeniu środkami ukierunkowanymi na czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFα) lub IL-1 w ciągu 28 dni od włączenia do badania.
• Pacjenci, którzy otrzymali szczepionkę zawierającą żywe wirusy w ciągu 30 dni przed podaniem badanego leku (pacjenci nie powinni być leczeni szczepionką zawierającą żywe wirusy podczas leczenia i 130 dni po odstawieniu kanakinumabu).
• Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami w ciągu 14 dni od podania badanego leku (tj. prednizon w dawkach > 10 mg). Dozwolone są wziewne lub miejscowe steroidy oraz dawki zastępcze nadnerczy/przysadki ≤ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważne.