Studio di Canakinumab in pazienti con mielofibrosi

CRITERIO DI INCLUSIONE:

Per l'inclusione nello studio sono richiesti:

• I pazienti devono firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF) ed essere disposti e in grado di aderire al programma delle visite dello studio e a tutti i requisiti del protocollo.
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
• I pazienti devono avere una diagnosi patologicamente confermata di mielofibrosi primaria (PMF) secondo i criteri diagnostici dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)44 o post-trombocitemia essenziale (ET)/post-policitemia vera (PV) MF secondo l'International Working Group for Myelofibrosis Research and Criteri di trattamento (IWG-MRT).45

• I pazienti devono avere almeno uno dei seguenti:

  • Emoglobina < 10 g/dL;
  • Dipendenza da trasfusione (almeno 6 unità di globuli rossi concentrati (PRBC) nelle 12 settimane precedenti l'arruolamento nello studio, per un'emoglobina < 8,5 g/dL, in assenza di sanguinamento o anemia indotta dal trattamento con la trasfusione più recente che ha avvenuta nei 28 giorni precedenti l'iscrizione allo studio;
  • Splenomegalia palpata ≥ 5 cm sotto il margine costale sinistro (LCM);
  • Punteggio MF-SAF versione 4.0 ≥ 10.
• Una biopsia del midollo osseo deve essere eseguita entro il periodo di screening di 30 giorni; tuttavia, può essere sufficiente una biopsia del midollo osseo ottenuta entro 90 giorni dallo screening senza trattamenti intermedi e approvata dalla presidenza dello studio.
• I pazienti devono avere un Performance Status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2.
• Aspettativa di vita di almeno 6 mesi.
• Devono essere trascorse almeno due settimane tra l'ultima dose di qualsiasi trattamento farmacologico diretto contro la MF (comprese le terapie sperimentali ed esclusa l'idrossiurea) e l'arruolamento nello studio.

• Non idoneo alla terapia con ruxolitinib/fedratinib a causa di una conta piastrinica < 50 x 109/L, trattamento precedente e mancanza/perdita di risposta come definita da almeno uno dei seguenti:

  • Trattamento per ≥ 3 mesi con risposta di efficacia inadeguata definita come <10% di riduzione del volume della milza mediante risonanza magnetica o <30% di riduzione rispetto al basale della lunghezza della milza mediante esame fisico o ricrescita a questi parametri dopo una risposta iniziale e/o;

  • Trattamento per ≥ 28 giorni complicato da:

    • Sviluppo di un fabbisogno di trasfusioni di globuli rossi (almeno 2 unità/mese per due mesi) e/o;
    • AE di trombocitopenia, anemia, ematoma e/o emorragia di grado CTCAE ≥ 3 del National Cancer Institute (NCI) durante il trattamento con un dosaggio <20 mg BID.
• Recupero a ≤ grado 1 o basale di qualsiasi tossicità dovuta a precedenti trattamenti sistemici esclusa l'alopecia.
• Le donne in età fertile (WCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 28 giorni dall'inizio del farmaco in studio. Uomini e donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza, legatura delle tube, vasectomia) prima del ciclo 1 giorno 1 e per 130 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. La vasectomia deve essere eseguita almeno 3 mesi prima dell'inizio dello studio.

• Deve avere una funzione organica adeguata come dimostrato da quanto segue:

  • ALT/AST ≤ 3,0X ULN o ≤ 4X ULN (a meno che, su giudizio del medico curante, non si ritenga che sia dovuto a emopoiesi extramidollare (EMH) correlata a MF);
  • Bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN o ≤ 2,0 x ULN (a meno che, su giudizio del medico curante, non si ritenga che sia dovuta a emopoiesi extramidollare correlata a MF o sindrome di Gilbert documentata);
  • Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL;
  • Conta piastrinica ≥ 25 x 109/L (il paziente non deve aver subito trasfusioni piastriniche nei 14 giorni precedenti lo screening della conta piastrinica);
  • ANC ≥ 1000/μL.
• Il paziente deve essere disposto a ricevere trasfusioni di globuli rossi e/o piastrine, se indicato.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Uno qualsiasi dei seguenti è un criterio per l'esclusione dallo studio:

• Tumore maligno attivo nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.

• Qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache

  • Insufficienza cardiaca congestizia non controllata e sintomatica come indicato dal medico curante;
  • Infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento;
  • Angina pectoris instabile indicata dal medico curante;
  • Aritmia cardiaca grave non controllata come designata dal medico curante;
  • Ipertensione incontrollata come indicato dal medico curante.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (non sono richiesti test di laboratorio) o infezione attiva da epatite B o epatite C.
• Infezione da tubercolosi attiva (Tb) o infezione da Tb latente documentata e non trattata (tutti i pazienti devono essere sottoposti a valutazione del rischio di Tb prima dell'arruolamento con screening per Tb eseguito secondo le linee guida locali).
• Infezione attiva e incontrollata al momento dell'arruolamento, tranne nei casi di infezioni localizzate che difficilmente possono portare a un'infezione sistemica come onicomicosi o carie dentale
• Pazienti con una nuova febbre (T>38.0o C) o i sintomi respiratori devono essere sottoposti a screening di laboratorio per COVID-19.
• - Hanno subito un precedente allo-HSCT per il trattamento di qualsiasi disturbo ematologico o precedente trapianto di organi solidi.
• Qualsiasi disturbo psichiatrico o medico grave o incontrollato che, a giudizio dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio .
• Donne in gravidanza o allattamento.
• Pazienti sottoposti a trattamento concomitante con agenti mirati al fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) o IL-1 entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio.
• Pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione viva entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio (i pazienti non devono essere trattati con vaccino a virus vivo durante la terapia e 130 giorni dopo l'interruzione di Canakinumab).
• Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio (ad es. prednisone a dosi > 10 mg). Sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenali/ipofisarie ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalenti.