Studie kanakinumabu u pacientů s myelofibrózou

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Pro zařazení do studie je potřeba:

• Pacienti musí dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) a být ochotni a schopni dodržovat plán studijní návštěvy a všechny požadavky protokolu.
• V době podpisu ICF musí být pacientům ≥ 18 let.
• Pacienti musí mít patologicky potvrzenou diagnózu primární myelofibrózy (PMF) podle diagnostických kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO)44 nebo postesenciální trombocytémie (ET) / post-polycythemia vera (PV) MF podle Mezinárodní pracovní skupiny pro výzkum myelofibrózy a Kritéria léčby (IWG-MRT).45

• Pacienti musí mít alespoň jedno z následujících:

  • Hemoglobin < 10 g/dl;
  • Závislost na transfuzi (alespoň 6 jednotek komprimovaných červených krvinek (PRBC) během 12 týdnů před zařazením do studie, pro hemoglobin < 8,5 g/dl, bez krvácení nebo anémie vyvolané léčbou, přičemž poslední transfuze měla došlo během 28 dnů před zápisem do studie;
  • Splenomegalie palpovaná ≥ 5 cm pod levým žeberním okrajem (LCM);
  • Skóre MF-SAF verze 4.0 ≥ 10.
• Biopsie kostní dřeně musí být provedena během 30denního screeningového období; může však stačit biopsie kostní dřeně získaná do 90 dnů od screeningu bez intervenujících léčebných postupů a schválená vedoucím studie.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2.
• Předpokládaná délka života minimálně 6 měsíců.
• Mezi poslední dávkou jakékoli medikamentózní léčby zaměřené na MF (včetně výzkumných terapií a s výjimkou hydroxymočoviny) a zařazením do studie musí uplynout alespoň dva týdny.

• Nevhodné pro léčbu ruxolitinibem/fedratinibem kvůli počtu krevních destiček < 50 x 109/l, dříve léčených a chybějící/ztrátě odpovědi, jak je definováno alespoň jedním z následujících:

  • Léčba po dobu ≥ 3 měsíců s nedostatečnou účinnou odpovědí definovanou jako < 10% zmenšení objemu sleziny pomocí MRI nebo <30% snížení délky sleziny oproti výchozí hodnotě fyzikálním vyšetřením nebo opětovným růstem na tyto parametry po počáteční odpovědi a/nebo;

  • Léčba trvající ≥ 28 dní komplikovaná buď:

    • Vývoj potřeby transfuze červených krvinek (alespoň 2 jednotky/měsíc po dobu dvou měsíců) a/nebo;
    • National Cancer Institute (NCI) CTCAE stupeň ≥ 3 AE trombocytopenie, anémie, hematom a/nebo krvácení při léčbě dávkou < 20 mg BID.
• Návrat na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu jakékoli toxicity v důsledku předchozí systémové léčby s výjimkou alopecie.
• Ženy ve fertilním věku (WCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od zahájení léčby studovaným lékem. Muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce, abstinence, podvázání vejcovodů, vasektomie) před cyklem 1 den 1 a po dobu 130 dnů po ukončení studijní léčby. Vasektomie musí být provedena minimálně 3 měsíce před zahájením studie.

• Musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je prokázáno následujícím:

  • ALT/AST ≤ 3,0X ULN nebo ≤ 4X ULN (pokud na základě posouzení ošetřujícího lékaře se má za to, že je to způsobeno extramedulární hematopoézou (EMH) související s MF);
  • Přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo ≤ 2,0 x ULN (pokud se na základě posouzení ošetřujícího lékaře nepovažuje za důsledek extramedulární hematopoézy související s MF nebo dokumentovaným Gilbertovým syndromem);
  • Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl;
  • Počet krevních destiček ≥ 25 x 109/l (pacient nesměl mít transfuzi krevních destiček během 14 dnů před screeningem počtu krevních destiček);
  • ANC ≥ 1000/μL.
• Pacient musí být ochoten přijímat transfuze červených krvinek a/nebo krevních destiček, pokud je to indikováno.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Kterákoli z následujících podmínek je kritériem pro vyloučení ze studie:

• Předchozí malignita aktivní během předchozích 2 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.

• Jakákoli z následujících srdečních abnormalit

  • nekontrolované, symptomatické městnavé srdeční selhání, jak určil ošetřující lékař;
  • Infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zařazením do studie;
  • Nestabilní angina pectoris určená ošetřujícím lékařem;
  • Závažná nekontrolovaná srdeční arytmie podle určení ošetřujícího lékaře;
  • Nekontrolovaná hypertenze podle doporučení ošetřujícího lékaře.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) (nevyžaduje se žádné laboratorní vyšetření) nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C.
• Aktivní tuberkulózní (Tb) infekce nebo dokumentovaná, neléčená latentní Tb infekce (všichni pacienti by měli před zařazením podstoupit vyhodnocení rizika Tb pomocí screeningu Tb provedeného podle místních doporučení).
• Aktivní, nekontrolovaná infekce v době zařazení, s výjimkou případů lokalizovaných infekcí, které pravděpodobně nevedou k systémové infekci, jako jsou onychomykózy nebo zubní kazy
• Pacienti s novou horečkou (T>38,0o C) nebo respirační příznaky jsou nutné k laboratornímu vyšetření na COVID-19.
• Podstoupili předchozí allo-HSCT pro léčbu jakékoli hematologické poruchy nebo předchozí transplantaci solidních orgánů.
• Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná psychiatrická nebo zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii, narušit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie .
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Pacienti podstupující souběžnou léčbu činidly cílícími na tumor nekrotizující faktor alfa (TNFa) nebo IL-1 během 28 dnů od zařazení do studie.
• Pacienti, kteří dostali živou vakcinaci během 30 dnů před podáním studovaného léku (pacienti by neměli být léčeni vakcínou s živým virem během léčby a 130 dnů po ukončení léčby kanakinumabem).
• Pacienti se stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy do 14 dnů od podání studovaného léku (tj. prednison v dávkách > 10 mg). Jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a substituční dávky nadledvin/hypofýzy ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.