Badanie kliniczne fazy Ib/II u pacjentów z opornym na leczenie przewlekłym kaszlem

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej, którzy rozumieją i chcą ukończyć badanie ściśle zgodnie z protokołem badania klinicznego oraz dobrowolnie podpisują formularz świadomej zgody;
2. Wiek ≥ 18 lat (z zastrzeżeniem wieku określonego w ważnym dokumencie w chwili podpisania formularza świadomej zgody);
3. Uczestnicy płci męskiej o masie ciała ≥ 50 kg i kobiety o masie ciała ≥ 45 kg i BMI < 35 kg/m2;
4. Przewlekły kaszel występujący od ponad roku i ostatecznie zdiagnozowany jako oporny na leczenie przewlekły kaszel lub przewlekły kaszel o nieznanej przyczynie. Patrz Załącznik 2 dotyczący kryteriów diagnostycznych;
5. Badania obrazowe klatki piersiowej w okresie 5 lat przed badaniem przesiewowym i po wystąpieniu przewlekłego kaszlu nie wykazały nieprawidłowych zmian, które w opinii badacza mogą przyczyniać się do przewlekłego kaszlu;
6. Wynik w 100-milimetrowej skali wzrokowo-analogowej (VAS) kaszlu ≥ 40 mm podczas badania przesiewowego i na początku badania;
7. Osoba rejestrująca kaszel podczas badania przesiewowego wykazała średnio 10 lub więcej kaszlu na godzinę na jawie;

8. Uczestnicy w wieku rozrodczym i ich partnerzy seksualni wyrażają chęć stosowania jednej lub większej liczby skutecznych nielekowych środków antykoncepcji i nie planują oddawania nasienia ani komórek jajowych od momentu badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; Uczestniczki nie powinny być w ciąży i nie karmić piersią oraz powinny spełniać co najmniej 1 z następujących warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją zawartą w załączniku;
   2. Jest WOCBP i zgadza się przestrzegać wymogów antykoncepcji podanych w załączniku przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki objętej badaniem;
   3. WOCBP ma negatywny wynik testu ciążowego z krwi przed pierwszą dawką badanego leku;
   4. Jeżeli wynik ciąży z krwi jest pozytywny, uczestniczkę należy wycofać z badania;
   5. Dodatkowe wymagania dotyczące testów ciążowych w trakcie badania i po jego zakończeniu można znaleźć w schemacie przebiegu badania;
   6. Badacze są odpowiedzialni za przegląd historii choroby i historii menstruacji, aby sprawdzić, czy spełnione zostaną wymagania dotyczące wysoce skutecznej antykoncepcji, co pozwoli zmniejszyć ryzyko włączenia kobiet we wczesnej, niewykrytej ciąży.

Kryteria wyłączenia:

1. Wymuszona objętość wydechowa w ciągu 1 sekundy przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (FEV1)/namuszona pojemność życiowa (FVC) < 70% wartości oczekiwanej podczas badania przesiewowego;
2. Zakażenie górnych lub dolnych dróg oddechowych w wywiadzie (w tym zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i inne drobnoustroje chorobotwórcze) lub niedawna istotna zmiana w schorzeniach płuc (w tym ostre zaostrzenie chorób układu oddechowego lub istotna zmiana w obrazowaniu klatki piersiowej) w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub randomizacją ;
3. Zdiagnozowany jako przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), rozstrzenie oskrzeli, idiopatyczne zwłóknienie płuc (IPF), aktywna gruźlica płuc przed badaniem przesiewowym;
4. W przeszłości występowała hipogeuzja lub zaburzenia smaku lub znane nieprawidłowości w smaku;
5. ze nowotworem złośliwym w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ);
6. Umiarkowana niewydolność nerek: współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 przed badaniem przesiewowym lub przed randomizacją;
7. Umiarkowana do ciężkiej niewydolność wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh) przed badaniem przesiewowym lub przed randomizacją;
8. Historia niestabilnej lub pogarszającej się choroby układu krążenia przed badaniem przesiewowym lub przed randomizacją, w tym między innymi: niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, choroba zakrzepowo-zatorowa;
9. Osoby, które palą lub rzuciły palenie krócej niż 1 rok lub w momencie badania przesiewowego paliły papierosy przez ponad 20 paczkolat rocznie;
10. niedawna (w ciągu ostatniego roku) historia nadużywania lub uzależnienia od narkotyków lub alkoholu;
11. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik tego leku;
12. Ogólnoustrojowe lub miejscowe stosowanie leków lub pokarmów, które mogą wpływać na charakterystykę PK badanego leku, w tym silnych induktorów, silnych inhibitorów lub substratów CYP2C19 i CYP3A oraz picie grejpfruta lub soku grejpfrutowego w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym i w trakcie badania (patrz Szczegóły w tabeli 6);
13. Ogólnoustrojowe lub miejscowe stosowanie leków przeciwkaszlowych, w tym opioidów, pregabaliny, gabapentyny, dekstrometorfanu, tradycyjnej medycyny chińskiej i leków dostępnych bez recepty o działaniu przeciwkaszlowym itp., w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym i w trakcie badania [uczestnicy mogą otrzymać stabilne (≥ 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku) leczenie etiologii kaszlu, w tym leki przeciwhistaminowe, antagoniści receptora leukotrienowego, wziewne lub doustne glikokortykosteroidy, długo działające leki rozszerzające oskrzela itp., lub otrzymywać stabilne (≥ 8 tygodni przed podaniem pierwsza dawka badanego leku) leczenie inhibitorami pompy protonowej];
14. otrzymywanie inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę obecnie lub w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
15. Udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym z ostatnią dawką badanego leku w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w ciągu 5 okresów półtrwania w badaniu przesiewowym (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy);
16. Ciśnienie skurczowe > 160 mmHg lub rozkurczowe > 100 mmHg w chwili przesiewowej i wyjściowej (badanie należy wykonać po odpoczynku min. 5 minut, a po powtórnym badaniu kryterium jest nadal spełnione);
17. Wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT i nagłej śmierci lub znaczących nieprawidłowości w EKG w badaniu przesiewowym, w tym między innymi: odstęp QTcF > 450 ms, migotanie lub trzepotanie przedsionków, częstość akcji serca < 40 uderzeń/min lub > 110 uderzeń/min, sekunda lub blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok lewej odnogi pęczka Hisa;

18. Klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego, w tym między innymi:

    1. aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST), fosfataza alkaliczna (ALP) lub transpeptydaza glutamilowa (GGT) > 2 razy powyżej górnej granicy normy i bilirubina całkowita > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy;
    2. Kreatynina > razy górna granica normy;
    3. Zaburzenia krzepnięcia, w tym między innymi nieprawidłowa liczba płytek krwi (< 100 × 103/mm3), przedłużony PT lub INR ≥ 1,5;
19. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub dodatnie przeciwciała przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B, ujemne przeciwciała powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatni HBV-DNA lub dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub dodatni RNA HCV, lub dodatni wynik przeciwciał Treponema pallidum lub dodatni wynik testu na ludzki wirus niedoboru odporności przeciwciało (HIV) podczas badania przesiewowego;
20. Ciąża lub karmienie piersią;
21. Jakakolwiek przebyta lub aktualna ostra lub przewlekła choroba, choroba psychiczna lub nieprawidłowość wyników badań laboratoryjnych, która w ocenie badacza może zagrozić bezpieczeństwu lub przestrzeganiu zasad przez uczestnika lub wpłynąć na wchłanianie badanego leku i ocenę badania lub sprawić, że uczestnik nie jest w stanie ukończyć studiów.