Eine klinische Phase-Ib/II-Studie bei Patienten mit refraktärem chronischem Husten

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Teilnehmer, die diese Studie verstehen können und bereit sind, diese Studie in strikter Übereinstimmung mit dem Protokoll der klinischen Studie abzuschließen und freiwillig die Einverständniserklärung zu unterzeichnen;
2. Alter ≥ 18 Jahre (vorbehaltlich des Alters, das im gültigen Dokument zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung angegeben ist);
3. Männliche Teilnehmer mit einem Gewicht von ≥ 50 kg und weibliche Teilnehmer mit einem Gewicht von ≥ 45 kg und einem BMI < 35 kg/m2;
4. Chronischer Husten in der Anamnese seit mehr als einem Jahr und definitiv diagnostiziert als refraktärer chronischer Husten oder chronischer Husten unbekannter Ursache. Die Diagnosekriterien finden Sie in Anhang 2;
5. Die Brustbildgebung innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening und nach Beginn des chronischen Hustens zeigte keine abnormalen Veränderungen, die nach Ansicht des Untersuchers zum chronischen Husten beitragen könnten;
6. Der 100-mm-Husten-Wert auf der visuellen Analogskala (VAS) beträgt ≥ 40 mm beim Screening und bei Studienbeginn;
7. Der Hustenrekorder beim Screening zeigte im Wachzustand durchschnittlich 10 oder mehr Husten pro Stunde;

8. Teilnehmer im gebärfähigen Alter und ihre Sexualpartner sind bereit, eine oder mehrere wirksame nicht-medikamentöse Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und haben nicht vor, vom Zeitpunkt des Screenings bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Sperma oder Eizellen zu spenden; Weibliche Teilnehmer sollten weder schwanger noch stillend sein und mindestens eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß der Definition im Anhang;
   2. Ist ein WOCBP und verpflichtet sich, die Verhütungsanforderungen im Anhang für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studie zu befolgen;
   3. Das WOCBP hat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Blutschwangerschaftstest;
   4. Wenn das Ergebnis einer Blutschwangerschaft positiv ist, muss die Teilnehmerin aus der Studie ausgeschlossen werden;
   5. Weitere Anforderungen an Schwangerschaftstests während und nach der Studie finden Sie im Ablaufdiagramm der Studie.
   6. Es liegt in der Verantwortung der Forscher, die Kranken- und Menstruationsgeschichte zu überprüfen, um festzustellen, ob die Anforderungen für eine hochwirksame Empfängnisverhütung erfüllt sind, um das Risiko der Einbeziehung von Frauen mit einer frühen, unerkannten Schwangerschaft zu verringern.

Ausschlusskriterien:

1. Präbronchodilatatorisches forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)/forcierte Vitalkapazität (FVC) < 70 % des erwarteten Werts beim Screening;
2. Vorgeschichte einer Infektion der oberen oder unteren Atemwege (einschließlich bakterieller, pilzlicher, viraler und anderer pathogener Mikroorganismeninfektionen) oder kürzlich aufgetretener signifikanter Veränderungen der Lungenerkrankungen (einschließlich akuter Verschlimmerung einer Atemwegserkrankung oder signifikanter Veränderung der Thoraxbildgebung) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder der Randomisierung ;
3. Vor dem Screening wurde die Diagnose chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Bronchiektasie, idiopathische Lungenfibrose (IPF) oder aktive Lungentuberkulose gestellt.
4. Vorgeschichte von Hypogeusie oder Geschmacksstörungen oder bekannter Geschmacksstörung;
5. Mit bösartiger Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening (außer ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ);
6. Mäßige Niereninsuffizienz: glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vor dem Screening oder vor der Randomisierung;
7. Mittelschwere bis schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B oder C) vor dem Screening oder vor der Randomisierung;
8. Vorgeschichte einer instabilen oder sich verschlechternden Herz-Kreislauf-Erkrankung vor dem Screening oder vor der Randomisierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Thromboembolie;
9. Diejenigen, die rauchen oder seit weniger als einem Jahr mit dem Rauchen aufgehört haben oder zum Zeitpunkt des Screenings eine Raucheranamnese mit einem jährlichen Konsum von mehr als 20 Packungsjahren haben;
10. Jüngster (innerhalb des letzten 1 Jahres) Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit;
11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe dieses Medikaments;
12. Systemische oder topische Anwendung von Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln, die die PK-Eigenschaften des Studienmedikaments beeinflussen können, einschließlich starker Induktoren, starker Inhibitoren oder Substrate von CYP2C19 und CYP3A, und das Trinken von Grapefruit oder Grapefruitsaft innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening und während der Studie (siehe Einzelheiten finden Sie in Tabelle 6);
13. Systemische oder topische Anwendung von Antitussiva, einschließlich Opioiden, Pregabalin, Gabapentin, Dextromethorphan, traditioneller chinesischer Medizin und rezeptfreien Arzneimitteln mit antitussiver Wirkung usw., innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening und während der Studie eine stabile (≥ 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments) Behandlung der Hustenätiologie, einschließlich Antihistaminika, Leukotrienrezeptorantagonisten, inhalative oder orale Glukokortikoide, langwirksame Bronchodilatatoren usw., oder eine stabile (≥ 8 Wochen vor der erste Dosis des Studienmedikaments) Behandlung mit Protonenpumpenhemmern];
14. Sie erhalten derzeit oder innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening einen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer.
15. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit der letzten Dosis eines Studienmedikaments innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten beim Screening (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist);
16. Systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg beim Screening und bei Studienbeginn (der Test sollte nach einer Ruhezeit von mindestens 5 Minuten durchgeführt werden und das Kriterium ist auch nach einer Wiederholungsuntersuchung noch erfüllt);
17. Familienanamnese mit langem QT-Syndrom und plötzlichem Tod oder signifikanten EKG-Anomalien beim Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: QTcF-Intervall > 450 ms, Vorhofflimmern oder -flattern, Herzfrequenz < 40 Schläge/Minute oder > 110 Schläge/Minute, Sekunde oder Atrioventrikulärer Block dritten Grades, Linksschenkelblock;

18. Klinisch signifikante Anomalien in den Labortestergebnissen beim Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST), alkalische Phosphatase (ALP) oder Glutamyltranspeptidase (GGT) > 2-fach die Obergrenze des Normalwerts und Gesamtbilirubin > 1,5-fach die Obergrenze des Normalwerts;
    2. Kreatinin > mal die Obergrenze des Normalwerts;
    3. Gerinnungsstörungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, abnormale Thrombozytenzahl (< 100 × 103/mm3), verlängerte PT oder INR ≥ 1,5;
19. Positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen oder positiver Hepatitis-B-Virus-Kernantikörper, negativer Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantikörper und positive HBV-DNA oder positiver Hepatitis-C-Virus-Antikörper oder positive HCV-RNA oder positiver Treponema-pallidum-Antikörper oder positives humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper beim Screening;
20. Schwanger oder stillend;
21. Jede vergangene oder aktuelle akute oder chronische Krankheit, psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance des Teilnehmers gefährden oder die Aufnahme des Studienmedikaments und die Studienbeurteilungen beeinträchtigen oder den Teilnehmer beeinträchtigen kann nicht in der Lage, das Studium abzuschließen.