Клиническое исследование фазы Ib/II у пациентов с рефрактерным хроническим кашлем

Критерии включения:

1. Участники мужского или женского пола, которые понимают и готовы завершить это исследование в строгом соответствии с протоколом клинического исследования и добровольно подпишут форму информированного согласия;
2. Возраст ≥ 18 лет (с учетом возраста, указанного в действительном документе на момент подписания формы информированного согласия);
3. Участники мужского пола весом ≥ 50 кг и участники женского пола весом ≥ 45 кг и ИМТ <35 кг/м2;
4. Хронический кашель в анамнезе более 1 года и определенно диагностированный как рефрактерный хронический кашель или хронический кашель неизвестной причины. См. Приложение 2 для диагностических критериев;
5. Визуализация органов грудной клетки в течение 5 лет до скрининга и после появления хронического кашля не выявила аномальных изменений, которые, по мнению исследователя, могут способствовать развитию хронического кашля;
6. Оценка по визуально-аналоговой шкале кашля (ВАШ) диаметром 100 мм ≥ 40 мм при скрининге и исходном уровне;
7. Кашель-регистратор при скрининге показал в среднем 10 и более кашлей в час во время бодрствования;

8. Участники детородного возраста и их сексуальные партнеры готовы принять одну или несколько эффективных немедикаментозных мер контрацепции и не планируют сдавать сперму или яйцеклетки с момента скрининга до истечения 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; Участницы-женщины не должны быть беременными и не кормящими грудью и должны соответствовать хотя бы одному из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в приложении;
   2. Является членом WOCBP и соглашается соблюдать требования по контрацепции, указанные в приложении, на протяжении всего исследования и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы исследования;
   3. WOCBP имеет отрицательный результат анализа крови на беременность до приема первой дозы исследуемого препарата;
   4. Если результат беременности по крови положительный, участница должна быть исключена из исследования;
   5. Дополнительные требования к тестированию на беременность во время и после исследования см. в блок-схеме исследования;
   6. Следователи несут ответственность за изучение истории болезни и менструального цикла, чтобы увидеть, будут ли соблюдены требования к высокоэффективной контрацепции, чтобы снизить риск включения женщин с невыявленной на ранних сроках беременности.

Критерий исключения:

1. Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) до применения бронходилататора/форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <70% от ожидаемого значения при скрининге;
2. Инфекция верхних или нижних дыхательных путей в анамнезе (включая бактериальные, грибковые, вирусные и другие патогенные микроорганизмы) или недавнее значительное изменение состояния легких (включая обострение респираторного заболевания или значительное изменение изображений органов грудной клетки) в течение 4 недель до скрининга или рандомизации. ;
3. До скрининга поставлен диагноз: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхоэктатическая болезнь, идиопатический фиброз легких (ИЛФ), активный туберкулез легких;
4. Гипогевзия или расстройство вкуса в анамнезе, или известные нарушения вкуса;
5. При злокачественном новообразованиях в течение 5 лет до скрининга (за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака шейки матки in situ);
6. Умеренная почечная недостаточность: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73. м2 до скрининга или до рандомизации;
7. печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью) до скрининга или до рандомизации;
8. В анамнезе нестабильные или ухудшающиеся сердечно-сосудистые заболевания до скрининга или до рандомизации, включая, помимо прочего: нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, тромбоэмболию;
9. Те, кто курят или бросили курить менее 1 года, или имеют стаж курения с ежегодным потреблением более 20 пачко-лет на момент скрининга;
10. Недавняя (в течение последнего года) история злоупотребления наркотиками или алкоголем или зависимости;
11. Известная гиперчувствительность к любому ингредиенту этого лекарства;
12. Системное или местное применение лекарственных средств или пищевых продуктов, которые могут влиять на фармакокинетические характеристики исследуемого препарата, включая сильные индукторы, сильные ингибиторы или субстраты CYP2C19 и CYP3A, а также употребление грейпфрута или грейпфрутового сока в течение 14 дней до скрининга и во время исследования (см. Подробности в Таблице 6);
13. Системное или местное применение противокашлевых препаратов, включая опиоиды, прегабалин, габапентин, декстрометорфан, средства традиционной китайской медицины и отпускаемые без рецепта препараты с противокашлевым эффектом и т. д., в течение 4 недель до скрининга и во время исследования [участникам разрешено получать стабильное (≥ 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата) лечение кашлевой этиологии, включая антигистаминные препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингаляционные или пероральные глюкокортикоиды, бронхолитики длительного действия и т. д., или стабильный прием (≥ 8 недель до первая доза исследуемого препарата) лечение ингибиторами протонной помпы];
14. Прием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента в настоящее время или в течение 3 месяцев до скрининга;
15. Участие в любом другом клиническом исследовании с последней дозой исследуемого препарата в течение 4 недель до скрининга или в течение 5 периодов полураспада на момент скрининга (в зависимости от того, что дольше);
16. Систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. при скрининге и исходном уровне (тест следует проводить после отдыха в течение не менее 5 минут, и критерий все еще сохраняется после повторного обследования);
17. В семейном анамнезе синдром удлиненного интервала QT и внезапная смерть или значительные отклонения ЭКГ при скрининге, включая, помимо прочего: интервал QTcF > 450 мс, фибрилляцию или трепетание предсердий, частоту сердечных сокращений < 40 уд/мин или > 110 уд/мин, секунду или атриовентрикулярная блокада третьей степени, блокада левой ножки пучка Гиса;

18. Клинически значимые отклонения в результатах лабораторных исследований при скрининге, включая, помимо прочего:

    1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) или глутамилтранспептидаза (ГГТ) > в 2 раза превышают верхнюю границу нормы, а общий билирубин > 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы;
    2. Креатинин > раз превышает верхнюю границу нормы;
    3. Нарушения свертываемости крови, включая, помимо прочего, аномальное количество тромбоцитов (< 100 × 103/мм3), удлинение ПВ или МНО ≥ 1,5;
19. Положительный поверхностный антиген вируса гепатита В или положительные коровые антитела вируса гепатита В, отрицательные поверхностные антитела к вирусу гепатита В и положительная ДНК HBV, или положительные антитела к вирусу гепатита С, или положительная РНК ВГС, или положительные антитела к бледной трепонеме, или положительный результат вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) антитело при скрининге;
20. Беременные или кормящие грудью;
21. Любое прошедшее или текущее острое или хроническое заболевание, психиатрическое заболевание или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность или соблюдение режима участника, или повлиять на всасывание исследуемого препарата и результаты исследования, или сделать участника не в состоянии завершить исследование.