En fase Ib/II klinisk undersøgelse i patienter med refraktær kronisk hoste

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige deltagere, der kan forstå og er villige til at gennemføre dette forsøg i nøje overensstemmelse med protokollen for kliniske forsøg og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular;
2. Alder ≥ 18 år (med forbehold for den alder, der er angivet i det gyldige dokument på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring);
3. Mandlige deltagere, der vejer ≥ 50 kg og kvindelige deltagere, der vejer ≥ 45 kg, og BMI < 35 kg/m2;
4. Anamnese med kronisk hoste i mere end 1 år, og definitivt diagnosticeret som refraktær kronisk hoste eller kronisk hoste af ukendt årsag. Se bilag 2 for de diagnostiske kriterier;
5. Billeddiagnostik af brystet inden for 5 år før screening og efter indtræden af ​​kronisk hoste viste ikke unormale ændringer, som efter investigatorens mening kan bidrage til den kroniske hoste;
6. 100 mm hoste Visual Analogue Scale (VAS) score ≥ 40 mm ved screening og baseline;
7. Hosteskriveren ved screening viste i gennemsnit 10 eller flere hoste i timen, mens den var vågen;

8. Deltagere i den fødedygtige alder og deres seksuelle partnere er villige til at tage en eller flere effektive ikke-lægemiddelpræventionsforanstaltninger og har ingen planer om at donere sæd eller æg fra screeningstidspunktet til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; Kvindelige deltagere skal være ikke-gravide og ikke-ammende og skal opfylde mindst 1 af følgende betingelser:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i appendiks;
   2. Er en WOCBP og accepterer at følge præventionskravene i tillægget i hele undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsen;
   3. WOCBP har en negativ blodgraviditetstest forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
   4. Hvis resultatet af blodgraviditeten er positivt, skal deltageren trækkes ud af undersøgelsen;
   5. Se undersøgelsesdiagrammet for yderligere krav til graviditetstest under og efter undersøgelsen;
   6. Efterforskere er ansvarlige for at gennemgå medicinsk og menstruationshistorie for at se, om kravene til højeffektiv prævention vil blive opfyldt for at reducere risikoen for at inkludere kvinder med tidlig uopdaget graviditet.

Ekskluderingskriterier:

1. Pre-bronkodilatator forceret eksspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1)/forceret vital kapacitet (FVC) < 70 % af den forventede værdi ved screening;
2. Anamnese med øvre eller nedre luftvejsinfektion (herunder bakterie-, svampe-, virale og andre patogene mikroorganismeinfektioner) eller nylig signifikant ændring i lungetilstande (inklusive akut forværring af luftvejssygdomme eller signifikant ændring i brystbilleddannelse) inden for 4 uger før screening eller randomisering ;
3. Diagnosticeret som kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), bronkiektasi, idiopatisk lungefibrose (IPF), aktiv lungetuberkulose før screening;
4. Tidligere sygehistorie med hypogeusi eller smagsforstyrrelser eller kendt smagsabnormitet;
5. Med malignitet inden for 5 år før screening (undtagen tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller cervixcarcinom in situ);
6. Moderat nyreinsufficiens: glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 før screening eller før randomisering;
7. Moderat til svær leverinsufficiens (Child-Pugh klasse B eller C) før screening eller før randomisering;
8. Anamnese med ustabil eller forværret kardiovaskulær sygdom før screening eller før randomisering, herunder men ikke begrænset til: ustabil angina, myokardieinfarkt, tromboemboli;
9. De, der ryger eller har holdt op med at ryge i mindre end 1 år, eller har en rygehistorie med et årligt forbrug på mere end 20 pakkeår ved screening;
10. Nylig (inden for det seneste 1 år) historie med stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed;
11. Kendt overfølsomhed over for enhver ingrediens i denne medicin;
12. Systemisk eller topisk brug af lægemidler eller fødevarer, der kan påvirke forsøgslægemidlets farmakokinetiske egenskaber, herunder stærke inducere, stærke hæmmere eller substrater af CYP2C19 og CYP3A, og drikke grapefrugt eller grapefrugtjuice inden for 14 dage før screening og under forsøget (se Tabel 6 for detaljer);
13. Systemisk eller topisk brug af hostestillende lægemidler, herunder opioider, pregabalin, gabapentin, dextromethorphan, traditionel kinesisk medicin og håndkøbslægemidler med hostestillende effekt osv., inden for 4 uger før screening og under forsøget [deltagere har lov til at modtage en stabil (≥ 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet) behandling for hosteætiologi, inklusive antihistaminer, leukotrienreceptorantagonister, inhalerede eller orale glukokortikoider, langtidsvirkende bronkodilatatorer osv., eller modtage stabil (≥ 8 uger før første dosis af undersøgelseslægemiddel) behandling med protonpumpehæmmere];
14. Modtagelse af en angiotensinkonverterende enzymhæmmer i øjeblikket eller inden for 3 måneder før screening;
15. Deltagelse i enhver anden klinisk undersøgelse med den sidste dosis af et forsøgslægemiddel inden for 4 uger før screening eller inden for 5 halveringstider ved screening (alt efter hvad der er længst);
16. Systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg ved screening og baseline (testen skal udføres efter hvile i mindst 5 minutter, og kriteriet er stadig opfyldt efter en gentagen undersøgelse);
17. Familiehistorie med langt QT-syndrom og pludselig død, eller signifikante EKG-abnormiteter ved screening, inklusive, men ikke begrænset til: QTcF-interval > 450 ms, atrieflimren eller -flimmer, hjertefrekvens < 40 slag/min eller > 110 slag/min. tredje grads atrioventrikulær blok, venstre bundt grenblok;

18. Klinisk signifikante abnormiteter i laboratorietestresultater ved screening, herunder men ikke begrænset til:

    1. Alanin aminotransferase (ALT), aspartat aminotransferase (AST), alkalisk phosphatase (ALP) eller glutamyl transpeptidase (GGT) > 2 gange den øvre grænse for normal, og total bilirubin > 1,5 gange den øvre grænse for normal;
    2. Kreatinin > gange den øvre grænse for normal;
    3. Koagulationsabnormiteter inklusive, men ikke begrænset til, abnormt blodpladetal (< 100 × 103/mm3), forlænget PT eller INR ≥ 1,5;
19. Positivt hepatitis B-virusoverfladeantigen eller positivt hepatitis B-viruskerneantistof, negativt hepatitis B-virusoverfladeantistof og positivt HBV-DNA eller positivt hepatitis C-virusantistof eller positivt HCV-RNA eller positivt treponema pallidum-antistof eller positivt humant immundefektvirus (HIV) antistof ved screening;
20. Gravid eller ammende;
21. Enhver tidligere eller nuværende akut eller kronisk sygdom, psykiatrisk sygdom eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens vurdering kan kompromittere deltagerens sikkerhed eller compliance, eller påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet og undersøgelsesvurderinger eller give deltageren ude af stand til at gennemføre studiet.