Analiza metabolomiczna ostrego uszkodzenia nerek i delirium po operacji kardiochirurgicznej

Każdego roku około 2 miliony pacjentów poddaje się operacjom kardiochirurgicznym, z czego u około 20% do 30% dochodzi do ostrego uszkodzenia nerek związanego z operacją kardiochirurgiczną (CSA-AKI). Co najmniej 3% pacjentów z CSA-AKI wymaga tymczasowej terapii nerkozastępczej, a u około 25% pacjentów w ciągu trzech lat rozwinie się przewlekła choroba nerek2. W kilku retrospektywnych badaniach kohortowych wykazano istotną korelację pomiędzy AKI związaną z operacją kardiochirurgiczną a późniejszym występowaniem przewlekłej choroby nerek, schyłkowej niewydolności nerek, niewydolności serca i poważnych zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Tymczasem występowanie CSA-AKI jest istotnie związane z wyższymi kosztami hospitalizacji i zwiększoną krótkoterminową i długoterminową śmiertelnością pooperacyjną, przy 5-letnim i 7-letnim wskaźniku przeżycia kohortowego wynoszącym odpowiednio 54% i 38%.

Patogeneza CSA-AKI jest złożona i wynika z różnych potencjalnych uszkodzeń nerek w okresie okołooperacyjnym. Wspólną cechą tych urazów jest to, że dostarczanie tlenu do nerek jest mniejsze niż zapotrzebowanie nerek na tlen, co prowadzi do uszkodzenia kanalików nerkowych. Hipotetyczne mechanizmy prowadzące do CSA AKI obejmują hipoperfuzję 8, zatorowość miażdżycową, toksyczne działanie nefrotoksyny 9, hipotezę stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego 1 itp. Zmiany hemodynamiczne, zmniejszony dopływ tlenu, stany zapalne i stres oksydacyjny spowodowane tymi mechanizmami mogą prowadzić do AKI10. W świetle dużej częstości występowania CSA-AKI i jego potencjalnie wyniszczających następstw, personel kliniczny musi pilnie zrozumieć, jak najlepiej zapobiegać i łagodzić CSA-AKI.

Ze szczególnych powodów, takich jak duży uraz chirurgiczny, duży stres chirurgiczny, krążenie pozaustrojowe i konieczność przeniesienia po operacji na oddział intensywnej terapii sercowo-naczyniowej, częstość występowania majaczenia pooperacyjnego w sercu i dużych naczyniach krwionośnych (PODOCVS) jest równie wysoka od 26% do 52%. PODOCVS oznacza ostre zaburzenie neurologiczne występujące po operacji, charakteryzujące się głównie dezorientacją w myśleniu, zmniejszoną zdolnością do pozycjonowania przestrzennego i czasowego. Powiązane badania sugerują, że PODOCVS znacząco wydłuża czas wentylacji mechanicznej pacjentów, czas pobytu na OIT, częstość powikłań i jest ściśle powiązany z długoterminowym pogorszeniem funkcji poznawczych i zwiększoną śmiertelnością długoterminową. Jednakże badania mechanizmu PODOCVS są wciąż w początkowej fazie. Istniejące badania wykazały, że wiele czynników, takich jak uraz chirurgiczny, krążenie pozaustrojowe i postępowanie śródoperacyjne, współdziała, powodując dysfunkcję sieci neuronowej poprzez różne mechanizmy i ścieżki, co prowadzi do wystąpienia PODOCVS. Teoria zapalenia układu nerwowego odgrywa kluczową rolę w patogenezie PODOCVS. Ostra stymulacja zapalenia obwodowego indukuje ekspresję czynników zapalnych (IL-6, IL-8, IL-1 β α, TNF - α) w ośrodkowym układzie nerwowym, co prowadzi do dysfunkcji synaptycznej neuronów, uszkodzenia pamięci zależnego od hipokampa, a w konsekwencji behawioralnych i objawy poznawcze. Niektórzy uczeni sugerowali również, że potencjalnymi mechanizmami PODOCVS są uszkodzenia struktury anatomicznej i nieprawidłowości funkcjonalne ośrodkowego układu nerwowego. Dzięki rezonansowi magnetycznemu głowy u 116 pacjentów poddawanych planowej operacji kardiochirurgicznej stwierdzono, że zmniejszenie objętości istoty szarej może być związane z majaczeniem podczas operacji. PODOCVS ma wiele niekorzystnych skutków dla rokowania pacjenta, dlatego badanie mechanizmu jego działania jest kluczowe dla prawidłowego zapobiegania i leczenia PODOCVS.

Dowody kliniczne sugerują, że uszkodzenie nerek prowadzi do zmian w strukturze kory mózgowej u pacjentów, co sugeruje istnienie osi nerkowo-mózgowej. Dlatego niektórzy uczeni sugerują, że AKI może być ważną przyczyną wtórnych urazów, takich jak majaczenie. Około 60% pacjentów z AKI w praktyce klinicznej doświadcza majaczenia. Podwyższone stężenie kreatyniny > 2 mg/dl jest jednym z czynników ryzyka majaczenia na OIT u pacjentów w podeszłym wieku. Terapia nerkozastępcza może zmniejszyć ryzyko majaczenia związanego z AKI. U pacjentów otrzymujących terapię nerkozastępczą dzienne maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy nie jest związane z majaczeniem, ale może zmniejszać wpływ AKI na mózg poprzez usuwanie neurotoksycznych metabolitów. Sugeruje to, że czynność nerek ma istotny wpływ na funkcje poznawcze u pacjentów, a stopniowa normalizacja czynności nerek może złagodzić delirium.

Chociaż mechanizm leżący u podstaw ostrego uszkodzenia nerek i majaczenia jest nadal niejasny, panuje zgoda co do tego, że zwiększa on częstość występowania i śmiertelność, wydłuża pobyt w szpitalu i przyspiesza długotrwałe pogorszenie funkcji poznawczych. Patogeneza majaczenia związanego z AKI jest wieloczynnikowa i zaproponowano kilka hipotez dotyczących patogenezy majaczenia wywołanego przez AKI, w tym hipotezę gromadzenia się neurotoksyn lub leków wywołujących majaczenie z powodu upośledzonej funkcji oczyszczania nerek, hipotezę zwiększonej regulacji neurozapalnych za pośrednictwem ogólnoustrojowych cytokin procesów oraz hipotezę przeciążenia objętościowego prowadzącego do obrzęku mózgu.

W wielu badaniach zidentyfikowano AKI jako główny czynnik ryzyka majaczenia. W prospektywnym badaniu z udziałem 1487 pacjentów Zipser i wsp. odkryli, że AKI zwiększa dziesięciokrotnie ryzyko delirium. Duża ilość dowodów klinicznych wskazuje, że ryzyko majaczenia u pacjentów z AKI istotnie wzrasta wraz z pogorszeniem czynności nerek. Retrospektywne badanie obejmujące 919 pacjentów oddziałów intensywnej terapii wykazało, że częstość występowania delirium w 2. i 3. stadium KDIGO była o 20% większa niż w 1. stopniu KDIGO. Badanie BRAIN-ICU wykazało, że u 50% pacjentów występuje jednocześnie majaczenie i AKI. U pacjentów w stopniu 2. KDIGO ryzyko wystąpienia majaczenia jest 1,5-krotnie zwiększone, podczas gdy u pacjentów w stopniu 1. KDIGO ryzyko wystąpienia majaczenia jest 2,5-krotnie większe. Nie ma jednak istotnej korelacji pomiędzy etapem 1 KDIGO a majaczeniem. Jednoośrodkowe badanie kliniczno-kontrolne przeprowadzone w Wielkiej Brytanii dokładniej wyjaśniło rolę AKI w różnych podtypach majaczenia. Badanie wykazało, że u pacjentów z AKI w stadium 3. KDIGO pięciokrotnie częściej występowało delirium pobudzeniowe niż u pacjentów bez AKI, a lżejsze stadia AKI (stopień 1. lub 2. KDIGO) nie były powiązane z delirium pobudzeniowym.

Powyższe liczne dowody wskazują na istotną korelację pomiędzy AKI i majaczeniem, przy czym oba te czynniki spowodowały znaczne straty i obciążenia dla pacjentów oraz finansów opieki zdrowotnej. Biorąc pod uwagę istnienie osi nerkowo-mózgowej i potencjalny związek między AKI i majaczeniem, stawiamy hipotezę, że porównując profile metaboliczne w surowicy pacjentów z majaczeniem i AKI po operacji kardiochirurgicznej, osób z samym majaczeniem, osób z tylko AKI i osób bez majaczenia i AKI po operacji, możemy zbadać mechanizmy powikłań i mechanizmy interakcji pomiędzy uszkodzeniami narządów po operacjach kardiochirurgicznych z krążeniem pozaustrojowym, zidentyfikować markery metaboliczne specyficzne dla powikłań, zidentyfikować pacjentów o zwiększonej podatności oraz zapewnić punkt odniesienia dla wczesnej diagnostyki powikłań i podstawy do wczesna interwencja.