Analisi metabolomica del danno renale acuto e del delirio dopo intervento cardiochirurgico

Ogni anno circa 2 milioni di pazienti vengono sottoposti a intervento chirurgico cardiaco, di cui circa il 20%-30% presenta danno renale acuto correlato a intervento chirurgico cardiaco (CSA-AKI). Almeno il 3% dei pazienti con CSA-AKI necessita di una terapia sostitutiva renale temporanea e circa il 25% dei pazienti svilupperà una malattia renale cronica2 in tre anni. Diversi studi di coorte retrospettivi hanno riportato una correlazione significativa tra AKI correlato alla chirurgia cardiaca e la successiva insorgenza di malattia renale cronica, malattia renale allo stadio terminale, insufficienza cardiaca ed eventi avversi cardiovascolari maggiori. Nel frattempo, la comparsa di CSA-AKI è significativamente associata a costi di ospedalizzazione più elevati e a un aumento dei tassi di mortalità postoperatoria a breve e lungo termine, con tassi di sopravvivenza di coorte a 5 e 7 anni rispettivamente del 54% e del 38%.

La patogenesi del CSA-AKI è complessa, causata da vari potenziali danni renali durante il periodo perioperatorio. La caratteristica comune di queste lesioni è che l’apporto di ossigeno ai reni è inferiore alla domanda di ossigeno dei reni, con conseguente danno tubulare renale. I meccanismi ipotetici che portano al CSA AKI includono ipoperfusione 8, embolia aterosclerotica, effetto tossico della nefrotossina 9, infiammazione e stress ossidativo ipotesi 1, ecc. I cambiamenti emodinamici, il ridotto apporto di ossigeno, l’infiammazione e lo stress ossidativo causati da questi meccanismi possono portare all’AKI10. In considerazione dell’elevato tasso di incidenza del CSA AKI e delle sue conseguenze potenzialmente devastanti, è urgente che il personale clinico comprenda come prevenire e mitigare al meglio il CSA-AKI.

A causa di motivi particolari quali traumi chirurgici importanti, stress chirurgico elevato, circolazione extracorporea e necessità di essere trasferito nell'unità di terapia intensiva cardiovascolare dopo l'intervento chirurgico, l'incidenza del delirio postoperatorio nel cuore e nei grandi vasi sanguigni (PODOCVS) è altrettanto elevata dal 26% al 52%. PODOCVS si riferisce a un disturbo neurologico acuto che si verifica dopo un intervento chirurgico, caratterizzato principalmente da confusione nel pensiero, diminuzione delle capacità di posizionamento spaziale e temporale. Studi correlati suggeriscono che PODOCVS prolunga significativamente il tempo di ventilazione meccanica dei pazienti, il tempo di degenza in terapia intensiva, l'incidenza di complicanze ed è strettamente correlato al declino cognitivo a lungo termine e all'aumento della mortalità a lungo termine. Tuttavia, la ricerca sui meccanismi di PODOCVS è ancora nella fase iniziale. La ricerca esistente ha dimostrato che molteplici fattori come il trauma chirurgico, la circolazione extracorporea e la gestione intraoperatoria lavorano insieme per causare disfunzioni della rete neurale attraverso vari meccanismi e percorsi, portando alla comparsa di PODOCVS. La teoria della neuroinfiammazione gioca un ruolo cruciale nella patogenesi del PODOCVS. La stimolazione dell'infiammazione periferica acuta induce l'espressione di fattori infiammatori (IL-6, IL-8, IL-1 β α, TNF - α) nel sistema nervoso centrale, portando a disfunzione sinaptica neuronale, danno alla memoria dipendente dall'ippocampo e conseguenti comportamenti e sintomi cognitivi. Alcuni studiosi hanno anche proposto che il danno alla struttura anatomica e le anomalie funzionali del sistema nervoso centrale siano potenziali meccanismi di PODOCVS. Attraverso la risonanza magnetica della testa di 116 pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca elettiva, è stato riscontrato che la diminuzione del volume della materia grigia può essere correlata al delirio durante l'intervento. PODOCVS ha molti effetti avversi sulla prognosi del paziente, pertanto la ricerca del suo meccanismo è cruciale per la corretta prevenzione e gestione del PODOCVS.

L'evidenza clinica suggerisce che il danno renale porta a cambiamenti nella struttura della corteccia cerebrale nei pazienti, suggerendo l'esistenza dell'asse cerebrale renale. Pertanto, alcuni studiosi hanno proposto che l’AKI possa essere un’importante causa di lesioni secondarie come il delirio. Nella pratica clinica, circa il 60% dei pazienti con AKI sperimenta delirio. Livelli elevati di creatinina > 2 mg/dl sono uno dei fattori di rischio per il delirio in terapia intensiva nei pazienti anziani. La terapia sostitutiva renale può ridurre il rischio di delirio correlato all’AKI. Per i pazienti sottoposti a terapia sostitutiva renale, il picco giornaliero di creatinina sierica non è correlato al delirio, ma può ridurre l’impatto dell’AKI sul cervello eliminando i metaboliti neurotossici. Ciò suggerisce che la funzione renale ha un impatto significativo sulla funzione cognitiva nei pazienti e la graduale normalizzazione della funzione renale può migliorare il delirio.

Sebbene il meccanismo sottostante associato al danno renale acuto e al delirio non sia ancora chiaro, è ormai opinione diffusa che esso aumenti il ​​tasso di incidenza e la mortalità, prolunghi la degenza ospedaliera e acceleri il declino cognitivo a lungo termine. La patogenesi del delirio correlato all'AKI è multifattoriale e sono state proposte diverse ipotesi riguardo alla patogenesi del delirio indotto dall'AKI, inclusa l'ipotesi di accumulo di neurotossine o farmaci che inducono delirio a causa di una compromissione della funzione di clearance renale, l'ipotesi di sovraregolazione dei livelli neuroinfiammatori sistemici mediati da citochine processi e l’ipotesi di un sovraccarico di volume che porta all’edema cerebrale.

Numerosi studi hanno identificato l’AKI come il principale fattore di rischio per il delirio. In uno studio prospettico su 1487 pazienti, Zipser et al. hanno scoperto che l’AKI aumentava di dieci volte il rischio di delirio. Numerose evidenze cliniche indicano che il rischio di delirio nei pazienti con AKI aumenta significativamente con il deterioramento della funzionalità renale. Uno studio retrospettivo su 919 pazienti in terapia intensiva ha riportato che l’incidenza del delirio negli stadi KDIGO 2 e 3 era superiore del 20% rispetto a quella nello stadio KDIGO 1. Lo studio BRAIN-ICU ha rilevato che il 50% dei pazienti presenta delirium e AKI coesistenti. I pazienti allo stadio KDIGO 2 hanno un rischio di delirio aumentato di 1,5 volte, mentre i pazienti allo stadio KDIGO 1 hanno un rischio di delirio aumentato di 2,5 volte. Tuttavia, non esiste una correlazione significativa tra lo stadio KDIGO 1 e il delirio. Uno studio caso-controllo condotto in un unico centro nel Regno Unito ha ulteriormente chiarito il ruolo dell’AKI in diversi sottotipi di delirio. Lo studio ha dimostrato che i pazienti con AKI di stadio 3 KDIGO avevano una probabilità cinque volte maggiore di sperimentare delirio eccitatorio rispetto ai pazienti non AKI, e gli stadi di AKI più leggeri (stadio 1 o 2 KDIGO) non erano associati a delirio eccitatorio.

Le molteplici evidenze di cui sopra indicano una correlazione significativa tra AKI e delirio, ed entrambi hanno causato perdite e oneri significativi per i pazienti e per le finanze sanitarie. Data l’esistenza dell’asse cerebrale renale e la potenziale associazione tra AKI e delirium, ipotizziamo che, confrontando i profili metabolici sierici dei pazienti con delirium e AKI dopo intervento chirurgico cardiaco, quelli con solo delirium, quelli con solo AKI e quelli senza delirium e AKI dopo l'intervento chirurgico, possiamo esplorare i meccanismi delle complicanze e i meccanismi di interazione tra danno d'organo dopo chirurgia cardiaca a circolazione extracorporea e identificare marcatori metabolici specifici delle complicanze, identificare i pazienti con maggiore suscettibilità e fornire riferimenti per la diagnosi precoce delle complicanze e basi per intervento precoce.