Avaliação da Gemcitabina como Quimiorradioterapia em Pacientes com Carcinoma do Colo do Útero Localmente Avançado e Doença Renal

No México, o câncer cervical (CC) é a segunda causa mais frequente de morte entre as mulheres, com uma taxa de mortalidade de 4.000 mulheres/ano. Quanto ao tratamento desses pacientes, há evidências sobre o benefício da associação da quimioterapia à radioterapia em pacientes com CC localmente avançado, com benefício absoluto de 10% na sobrevida global e redução significativa da recidiva local. A cisplatina é atualmente o tratamento padrão para o CC. Evidências apóiam que o benefício da quimioterapia é alcançado naqueles pacientes que recebem pelo menos 3 ciclos de cisplatina na dosagem de 40mg/m2 semanalmente. Os efeitos colaterais da cisplatina incluem nefrotoxicidade, neurotoxicidade, náuseas e vômitos, ototoxicidade, distúrbios eletrolíticos e anemia hemolítica. Por esta razão, a escolha do uso da cisplatina como radiossensibilizador requer cuidadosa consideração da função renal do paciente, antes do início do tratamento. A taxa de filtração glomerular se deteriora com a idade e muitos pacientes têm doenças médicas comórbidas que comprometem ainda mais o rim. A gencitabina foi testada como agente único em CC por suas propriedades radiossensibilizantes. Lucro clínico foi relatado juntamente com tolerância razoável à gencitabina durante a radioterapia. Portanto, pode ser considerada uma boa alternativa de tratamento para o manejo de pacientes com obstrução ureteral e possível insuficiência renal. Embora a gencitabina seja bem tolerada, a dosagem para esses pacientes deve ser considerada com cautela, uma vez que uma dosagem específica ainda não foi recomendada para pacientes com câncer e disfunção renal.

Nosso objetivo é avaliar a segurança da quimiorradioterapia (QT-RT) concomitante com gencitabina em pacientes com câncer cervical localmente avançado IB2-IVA e deterioração renal. Os nossos objetivos particulares são os seguintes:

1. Avaliar a função renal antes, durante e após tratamento com QT-RT concomitante com gencitabina.
2. Avaliar a segurança de QT-RT concomitante com gencitabina, de acordo com os critérios de toxicidade comuns em CTCEA v4.0.
3. Determinar a taxa de resposta objetiva e clínica após o tratamento com QT-RT concomitante com gencitabina.
4. Determinar a incidência do procedimento de nefrostomia percutânea.
5. Avaliar os critérios clínicos e de gabinete estabelecidos pelo protocolo para aplicação de nefrostomia percutânea ou cateter duplo J e seu impacto na função renal.
6. Avaliar a qualidade de vida dos pacientes.
7. Determinar a frequência de complicações durante e após o tratamento com QT-RT concomitante com gencitabina.

Nosso objetivo é baseado na seguinte hipótese. Pacientes com CC IB2-IVA localmente avançado e disfunção renal, que recebem QT-RT concomitante com gencitabina, toleram a combinação com uma taxa de filtração glomerular >60ml/min/1,73m2, mostram toxicidade limitada (grau l-lll) e uma taxa de resposta de pelo menos 70%.

Métodos.

Design de estudo. É um ensaio clínico de Fase II, aberto, de braço único, nacional, não randomizado, de centro único; avaliar a segurança da gencitabina em pacientes com CC localmente avançado (IB2-IVA) e disfunção renal, referindo-se ao Instituto Nacional de Câncer do México (INCAN). Serão incluídas 18 pacientes, com tumores malignos cervicais de origem epitelial no colo do útero, com comprometimento renal; candidatos a QT-RT. O recrutamento de pacientes será realizado nos primeiros 12 meses, com acompanhamento de 12 meses, incluindo 3 pacientes por mês, para completar a amostra total em um ano (2017-2018).

Tratamento. Com base em evidências de tratamento, a melhor dosagem de gencitabina em pacientes com função renal adequada é de 300 mg/m2, preparada em 0,5 litro de cloreto de sódio 0,9%, IV administrada em 30 minutos semanais por no máximo 6 semanas, começando na primeira semana de radioterapia ou assim que o hemograma tiver recuperado após a transfusão de sangue. Em nosso desenho de estudo, os pacientes receberão radioterapia concomitante usando um feixe externo liberando 40-50,4 Gy em frações de 20-28: 1,8 Gy/dia por 5 dias/semana, durante 4 a 6 semanas. A braquiterapia intracavitária será adicionada para atingir uma dosagem total de EQD2 (α/β=10) de 78-86 Gy. Caso apareçam linfonodos retroperitoneais ou para-aórticos, os pacientes serão tratados com campos estendidos de radioterapia em doses convencionais. A dose será ajustada até 75% da dosagem completa em caso de leucopenia de grau 3 (G3), neutropenia G3, trombocitopenia G3, diarreia G3, radioepitelite ou outra toxicidade não hematológica G3.

Caso a toxicidade não seja resolvida em uma semana, a aplicação do tratamento pode ser adiada em até duas semanas. Se a toxicidade persistir, as doses subsequentes serão suspensas e o paciente receberá apenas radioterapia. A toxicidade aguda será avaliada de acordo com CTCAE (v. 4.03) critérios de toxicidade. Sempre que possível, o tratamento quimioterápico coincidirá com a radioterapia. Faremos todos os esforços razoáveis ​​para garantir que o tratamento de radioterapia continue sem interrupção. O uso do fator estimulador de colônias é permitido a critério do pesquisador, não devendo ser administrado nas 24 horas anteriores ou após o tratamento com quimioterapia. Durante cada ciclo, em todos os casos, a depuração de creatinina será medida.

Quando houver suspeita de anafilaxia ou reação de hipersensibilidade, a infusão de gencitabina será imediatamente interrompida e substituída por solução salina. Um exame físico incluindo sinais vitais será realizado a cada 15 minutos, até que a condição do paciente melhore. As vias aéreas serão mantidas livres. Se ocorrer reação local (urticária e edema angioneurótico), administrar epinefrina e difenidramina. Em caso de broncoespasmo, serão administrados epinefrina, difenidramina, hidrocortisona, metilprednisolona e oxigênio. Em caso de febre, serão realizadas manobras antipiréticas e se o paciente apresentar tremores, será administrada dipirona. O atendimento de emergência será avaliado e individualizado pelo médico de pronto atendimento, que administrará o tratamento que julgar pertinente para estabilizar o paciente.

A administração de outros medicamentos será realizada caso o médico considere adequado, porém os pacientes não receberão nenhuma outra terapia antineoplásica em pesquisa, enquanto participarem deste estudo.

Cálculo do tamanho da amostra. Um espaço amostral de 18 pacientes será incluído se o consentimento prévio for obtido e se eles atenderem aos critérios de inclusão.

Este estudo considerará a substituição do paciente na seguinte situação: se ocorrer um evento adverso que impeça a paciente de iniciar o tratamento previamente descrito no protocolo após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.

Análise estatística. Uma análise univariada será realizada para descrever a população do estudo. A estatística descritiva será utilizada para obter medidas de tendência central e dispersão, bem como frequência de distribuição para variáveis ​​qualitativas. Uma análise bivariada será realizada para observar a influência entre as variáveis. O teste de Kruskal-Walliss será utilizado para avaliar as variáveis ​​de interesse para diferentes momentos, antes, durante e após o tratamento. Para avaliar diferenças na resposta clínica, usaremos o teste exato de Zarah Fisher para variáveis ​​categóricas e o teste U de Mann-Whitney para variáveis ​​quantitativas. Todos os intervalos de confiança serão construídos com confiança de 95% (α=0,05). A interpretação dos resultados do estudo será de responsabilidade dos pesquisadores. Está prevista uma análise intercalar e um relatório final; a primeira análise será feita assim que os primeiros 17 pacientes forem incluídos, e a análise final será planejada 12 meses após a inclusão do último paciente. O processamento e análise dos dados serão realizados com o pacote SPSS (versão 19.0®) para Microsoft.

Análise de segurança. A segurança será avaliada em todos os pacientes que receberam pelo menos uma aplicação de quimioterapia. Para determinar a segurança da gencitabina será avaliado o seguinte: para avaliar a segurança da função renal, será avaliada a taxa de filtração glomerular; para avaliar a segurança sistêmica, número de transfusões de sangue necessárias, eventos adversos clínicos (incluindo anormalidades laboratoriais), gravidade de cada evento adverso de acordo com os critérios de toxicidade do CTCEA versão 4.0, complicações apresentadas e toxicidade crônica de acordo com os critérios RTOG (Acute Radiation Morbidity Scoring Critério). Estes serão avaliados 3 meses após a conclusão do tratamento concomitante de QT/RT, em visitas de acompanhamento.

Procedimentos.

• Inclusão de pacientes. Os pacientes podem iniciar o tratamento dentro de 21 dias após serem incluídos no estudo. Durante os primeiros sete dias anteriores à inclusão dos pacientes no estudo, será realizada história clínica, exame físico completo incluindo sinais vitais, peso e estado geral de acordo com a escala ECOG. Dados laboratoriais (biometria hemática, eletrólitos séricos, glicose, creatinina sérica, uréia, gasometria arterial, enzimas hepáticas, exame geral de urina, cultura de urina, depuração de creatinina em 24 horas, teste de gravidez e HIV), serão medidos nas primeiras 14 horas dias, antes da inclusão. A Cistatina C sérica e a albumina urinária também serão determinadas no Instituto Nacional de Cardiologia do México, até 21 dias antes da inclusão. Estudos de imagem (PET-CT) serão realizados para avaliar o tumor. Para avaliar a função renal, uma ultrassonografia renal bilateral e uma gamagrafia renal serão realizadas 28 dias antes da inclusão no estudo. Além disso, a radiografia de tórax será necessária. Se o paciente apresentar hidronefrose G3-4, será utilizado stent duplo J para derivação continente, ou procedimento de nefrostomia percutânea, podendo o paciente iniciar o tratamento nas primeiras 24-48 horas. Os pacientes que atenderem aos critérios de seleção serão incluídos no estudo para iniciar o tratamento. Antes de iniciar o QT-RT, serão aplicados questionários de qualidade de vida. Para um exame nefrológico mais preciso, os resultados de todos os exames laboratoriais mencionados anteriormente para cada paciente serão avaliados inicialmente por nefrologistas do Instituto Nacional de Cardiologia e do Instituto Nacional de Nutrição do México.
• Visitas durante o estudo. Após assinar o consentimento informado, a paciente será informada quando iniciará a participação no estudo (visita de triagem). Caso o paciente cumpra os critérios de inclusão, serão agendadas 21 consultas no total. Destes, 8 visitas serão realizadas durante o tratamento (uma visita inicial, 6 visitas para QT-RT, 2 a 5 visitas para braquiterapia) e 8 visitas de acompanhamento.
• Monitoramento. As visitas do paciente após QT-RT serão a cada 3 meses durante o ano de acompanhamento. Exames laboratoriais serão realizados a cada consulta (biometria hemática, eletrólitos séricos, glicose, creatinina sérica, BUN, enzimas hepáticas e exame geral de urina). Em caso de suspeita clínica de progressão, serão solicitados exames de imagem (PET-CT), ultrassonografia renal bilateral e cálculo do clearance de creatinina. As informações obtidas durante este período serão exame físico limitado, avaliação do estado de desempenho (ECOG), peso, medição de lesões tumorais por estudos de imagem e data de progressão ou recorrência. Os eventos adversos tardios serão avaliados em cada visita agendada. Os questionários EORTC QLQ-30 e QLQ Cx-24 serão aplicados durante o acompanhamento a cada 3 meses nos primeiros dois anos e a cada 6 meses nos 3 anos seguintes.
• Coleta de amostra. Nenhum tecido ou amostra de sangue adicional será obtido, além das amostras de sangue usadas como parte dos testes laboratoriais clínicos de rotina.
• Aquisição de consentimento informado. Na primeira visita, o consentimento será lido e explicado ao paciente, esclarecendo os riscos e benefícios envolvidos no estudo. Duas testemunhas, independentes do estudo, estarão presentes quando o consentimento for lido e explicado ao paciente. A paciente terá a opção de não participar ou desistir do estudo a qualquer momento, sua decisão não afetará a qualidade do atendimento e tratamento que o médico assistente fornecerá. O pesquisador será regido pelos princípios éticos estabelecidos no Acordo de Helsinque. O médico responderá adequadamente a todos os assuntos de interesse do paciente.

Considerações éticas. O Comitê de Pesquisa e o Comitê de Ética do Instituto Nacional do Câncer no México aprovaram o protocolo e o documento de consentimento informado. A homologação terá validade de um ano, com possibilidade de reaprovação. Será solicitada a autorização da autoridade reguladora nacional, a Comissão Federal de Proteção contra Riscos à Saúde (COFEPRIS).

Os pacientes que participarem deste estudo serão informados, por meio do consentimento informado, de todos os detalhes relativos a este estudo. Os doentes que concordarem em participar no ensaio manifestarão a sua vontade através da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, ficando esclarecido que podem abandonar o ensaio a qualquer momento, se assim o desejarem.

Considerações regulamentares. Este estudo obedece aos princípios éticos estabelecidos pela comunidade internacional, de acordo com as Boas Práticas Clínicas, o Código de Nüremberg, o Acordo de Helsinque, a Declaração de Conformidade com a Conferência Internacional sobre Diretrizes de Harmonização para Boas Práticas Clínicas e os Regulamentos do Conselho Geral Direito da Saúde em matéria de pesquisa para a saúde.