Vurdering af gemcitabin som kemoradioterapi hos patienter med lokalt avanceret karcinom i livmoderhalsen og nyresygdom

I Mexico er livmoderhalskræft (CC) den næsthyppigste dødsårsag blandt kvinder med en dødelighed på 4000 kvinder/år. Med hensyn til behandlingen af ​​disse patienter er der evidens for fordelen ved at tilføje kemoterapi til strålebehandling hos patienter med lokalt fremskreden CC, med en absolut fordel på 10 % i den samlede overlevelse og en signifikant reduktion i lokalt recidiv. Cisplatin er i øjeblikket standardbehandlingen for CC. Beviser understøtter, at fordelene ved kemoterapi opnås hos de patienter, der får mindst 3 cyklusser cisplatin i en dosis på 40 mg/m2 ugentligt. Bivirkningerne af cisplatin omfatter nefrotoksicitet, neurotoksicitet, kvalme og opkastning, ototoksicitet, elektrolytforstyrrelser og hæmolytisk anæmi. Af denne grund kræver valget af at bruge cisplatin som et radiosensibiliserende middel omhyggelig overvejelse af patientens nyrefunktion, inden behandlingen påbegyndes. Den glomerulære filtrationshastighed forringes med alderen, og mange patienter har komorbide medicinske sygdomme, der yderligere kompromitterer nyrerne. Gemcitabin er blevet testet som et enkelt middel i CC for dets radiosensibiliserende egenskaber. Klinisk fortjeneste er blevet rapporteret sammen med rimelig tolerance over for gemcitabin under strålebehandling. Så det kan betragtes som en god alternativ behandling til behandling af patienter med ureterobstruktion og mulig nyresvigt. Selvom gemcitabin tolereres godt, bør doseringen til disse patienter overvejes med forsigtighed, da en specifik dosis endnu ikke er blevet anbefalet til cancerpatienter med nedsat nyrefunktion.

Vores mål er at evaluere sikkerheden ved kemo-strålebehandling (QT-RT) samtidig med gemcitabin hos patienter med lokalt fremskreden livmoderhalskræft IB2-IVA og nyreforringelse. Vores særlige mål er følgende:

1. Evaluer nyrefunktionen før, under og efter behandling med QT-RT samtidig med gemcitabin.
2. Vurder sikkerheden ved samtidig QT-RT med gemcitabin i henhold til de almindelige toksicitetskriterier i CTCEA v4.0.
3. Bestem den objektive og kliniske responsrate efter behandling med QT-RT samtidig med gemcitabin.
4. Bestem forekomsten af ​​perkutan nefrostomiprocedure.
5. Evaluer de kliniske og kabinetkriterier, der er fastsat af protokollen for påføring af perkutan nefrostomi eller dobbelt J-kateter og dets indvirkning på nyrefunktionen.
6. Evaluer patienternes livskvalitet.
7. Bestem hyppigheden af ​​komplikationer under og efter behandling med QT-RT samtidig med gemcitabin.

Vores mål er baseret på følgende hypotese. Patienter med lokalt fremskreden CC IB2-IVA og nyreinsufficiens, som samtidig får QT-RT med gemcitabin, tolererer kombinationen med en glomerulær filtrationshastighed på >60ml/min/1,73m2, viser begrænset toksicitet (grad l-lll) og en responsrate på mindst 70 %.

Metoder.

Studere design. Det er et fase II klinisk forsøg, åbent, enkeltarms, nationalt, ikke-randomiseret, enkeltcenter; at evaluere sikkerheden af ​​gemcitabin hos patienter med lokalt fremskreden CC (IB2-IVA) og nyreinsufficiens, med henvisning til National Institute of Cancer i Mexico (INCAN). 18 patienter vil blive inkluderet, med cervikale maligne tumorer af epiteloprindelse i halsen af ​​livmoderen, med nedsat nyrefunktion; kandidater til QT-RT. Rekruttering af patienter vil blive udført i de første 12 måneder, med en opfølgning på 12 måneder, inklusive 3 patienter om måneden, for at fuldføre den samlede prøve på et år (2017-2018).

Behandling. Baseret på behandlingsbevis er den bedste dosis af gemcitabin til patienter med tilstrækkelig nyrefunktion 300 mg/m2, tilberedt i 0,5 liter natriumchlorid 0,9 %, IV administreret på 30 minutter ugentligt i maksimalt 6 uger, startende i den første uge af strålebehandling eller så snart blodtallet er kommet sig efter blodtransfusion. I vores undersøgelsesdesign vil patienter modtage samtidig strålebehandling ved hjælp af en ekstern stråle, der frigiver 40-50,4 Gy i 20-28 fraktioner: 1,8 Gy/dag i 5 dage/uge i 4 til 6 uger. Intrakavitær brachyterapi vil blive tilføjet for at nå en total EQD2-dosis (α/β=10) på 78-86 Gy. I tilfælde af at der opstår retroperitoneale eller para-aorta lymfeknuder, vil patienter blive behandlet med udvidet strålebehandlingsfelt ved konventionelle doser. Dosis vil blive justeret op til 75 % af den komplette dosis i tilfælde af grad 3 (G3) leukopeni, G3 neutropeni, G3 trombocytopeni, G3 diarré, radioepithelitis eller anden G3 ikke-hæmatologisk toksicitet.

Hvis toksiciteten ikke forsvinder inden for en uge, kan behandlingen forsinkes op til to uger. Hvis toksiciteten fortsætter, vil efterfølgende doser blive suspenderet, og patienten vil kun modtage strålebehandling. Akut toksicitet vil blive evalueret i henhold til CTCAE (v. 4.03) toksicitetskriterier. Når det er muligt, vil kemoterapibehandling falde sammen med strålebehandling. Vi vil gøre enhver rimelig indsats for at sikre, at strålebehandlingen fortsætter uden afbrydelser. Brug af kolonistimulerende faktor er tilladt efter forskerens skøn, det bør ikke administreres inden for 24 timer før eller efter behandling med kemoterapi. Under hver cyklus vil i alle tilfælde kreatininclearance blive målt.

Når der er mistanke om anafylaksi eller overfølsomhedsreaktion, stoppes gemcitabin-infusionen øjeblikkeligt og erstattes af saltvand. En fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn vil blive udført hvert 15. minut, indtil patientens tilstand forbedres. Luftveje vil blive holdt fri. Hvis der opstår en lokal reaktion (nældefeber og angioneurotisk ødem), bør adrenalin og diphenhydramin administreres. Ved bronkospasme vil adrenalin, diphenhydramin, hydrocortison, methylprednisolon og oxygen blive administreret. I tilfælde af feber vil der blive udført febernedsættende manøvrer, og hvis patienten kommer til at ryste, vil dipyron blive administreret. Akutbehandling vil blive evalueret og individualiseret af den øjeblikkelige læge, som vil administrere den behandling, som han anser for relevant for at stabilisere patienten.

Administrationen af ​​andre lægemidler vil blive udført, hvis lægen finder det passende, men patienter vil ikke modtage anden anti-cancerterapi under forskning, mens de deltager i denne undersøgelse.

Beregning af prøvestørrelse. Et prøverum på 18 patienter vil blive inkluderet, hvis forudgående samtykke er opnået, og hvis de opfylder inklusionskriterierne.

Denne undersøgelse vil overveje patientudskiftning i følgende situation: hvis der opstår en uønsket hændelse, der forhindrer patienten i at starte behandlingen tidligere beskrevet i protokollen, efter at hun har underskrevet det informerede samtykke.

Statistisk analyse. En univariat analyse vil blive udført for at beskrive undersøgelsespopulationen. Deskriptiv statistik vil blive brugt til at opnå mål for central tendens og spredning, samt frekvens af distribution for kvalitative variable. En bivariat analyse vil blive udført for at observere indflydelsen blandt variabler. Kruskal-Walliss test vil blive brugt til at evaluere variabler af interesse for forskellige tidspunkter, før, under og efter behandling. For at vurdere forskelle i klinisk respons vil vi bruge Zarah Fishers eksakte test for kategoriske variable og Mann-Whitney U test for kvantitative variable. Alle konfidensintervaller vil blive konstrueret med en konfidens på 95 % (α=0,05). Fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater vil være forskernes ansvar. En foreløbig analyse og en endelig rapport er planlagt; den første analyse vil blive foretaget, når de første 17 patienter er inkluderet, og den endelige analyse er planlagt til 12 måneder efter, at den sidste patient er inkluderet. Databehandling og analyse vil blive udført med SPSS-pakken (version 19.0®) til Microsoft.

Sikkerhedsanalyse. Sikkerheden vil blive vurderet hos alle patienter, der har modtaget mindst én ansøgning om kemoterapi. For at bestemme sikkerheden af ​​gemcitabin vil følgende blive evalueret: for at vurdere sikkerheden af ​​nyrefunktionen vil glomerulær filtrationshastighed blive evalueret; at vurdere systemisk sikkerhed, antal nødvendige blodtransfusioner, kliniske bivirkninger (herunder laboratorieabnormaliteter), sværhedsgraden af ​​hver bivirkning i henhold til toksicitetskriterierne i CTCEA version 4.0, præsenterede komplikationer og kronisk toksicitet i henhold til RTOG-kriterier (Acute Radiation Morbidity Scoring kriterier). Disse vil blive evalueret 3 måneder efter afslutning af samtidig QT/RT-behandling ved opfølgningsbesøg.

Procedurer.

• Patienternes inklusion. Patienter kan påbegynde behandling inden for 21 dage efter at være blevet optaget i undersøgelsen. I løbet af de første syv dage forud for inddragelsen af ​​patienterne i undersøgelsen vil der blive udført klinisk anamnese, fuldstændig fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn, vægt og almen tilstand i henhold til ECOG-skalaen. Laboratoriedata (hæmatisk biometri, serumelektrolytter, glukose, serumkreatinin, BUN, arteriel blodgas, leverfunktionsenzymer, generel urintest, urinkultur, kreatininclearance på 24 timer, graviditetstest og HIV), vil blive målt inden for de første 14 dage før optagelse. Serum Cystatin C og urinalbumin vil også blive bestemt på National Institute of Cardiology i Mexico inden for 21 dage før inklusion. Billeddiagnostiske undersøgelser (PET-CT) vil blive udført for at vurdere tumoren. For at evaluere nyrefunktionen vil en bilateral nyre-ultralyd og en renal gammagrafi blive udført inden for 28 dage før inklusion i undersøgelsen. Derudover vil thorax radiografi være påkrævet. Hvis patienten præsenterer hydronefrose G3-4, vil en dobbelt J-stent blive brugt til kontinentafledning eller en perkutan nefrostomiprocedure, og patienten kan starte behandlingen inden for de første 24-48 timer. Patienter, der opfylder udvælgelseskriterierne, vil blive inkluderet i undersøgelsen for at starte behandlingen. Før QT-RT påbegyndes, vil livskvalitetsspørgeskemaer blive anvendt. For at få en mere præcis nefrologisk undersøgelse vil resultaterne af alle laboratorietests tidligere nævnt for hver patient indledningsvis blive evalueret af nefrologer fra National Institute of Cardiology og National Institute of Nutrition i Mexico.
• Besøg under studiet. Efter at have underskrevet det informerede samtykke, vil patienten blive informeret om, hvornår hun begynder at deltage i undersøgelsen (screeningsbesøg). Hvis patienten overholder inklusionskriterierne, vil der blive planlagt i alt 21 besøg. Af disse vil der blive givet 8 besøg under behandlingen (et første besøg, 6 besøg for QT-RT, 2 til 5 besøg for brachyterapi) og 8 opfølgende besøg.
• Overvågning. Patientbesøg efter QT-RT vil være hver 3. måned i løbet af opfølgningsåret. Laboratorietest vil blive udført hvert besøg (hæmatisk biometri, serumelektrolytter, glucose, serumkreatinin, BUN, leverfunktionsenzymer og generel urintest). Ved klinisk mistanke om progression vil der blive anmodet om billedstudier (PET-CT), bilateral nyre-ultralyd og kreatininclearance-beregning. De oplysninger, der opnås i denne periode, vil være begrænset fysisk undersøgelse, præstationsstatusvurdering (ECOG), vægt, måling af tumorlæsioner ved billeddiagnostiske undersøgelser og dato for progression eller tilbagefald. Sen uønskede hændelser vil blive evalueret ved hvert planlagt besøg. EORTC QLQ-30 og QLQ Cx-24 spørgeskemaer vil blive anvendt under opfølgning hver 3. måned i de første to år og hver 6. måned i de følgende 3 år.
• Samling af prøver. Der vil ikke blive taget væv eller yderligere blodprøver, bortset fra de blodprøver, der anvendes som en del af de rutinemæssige kliniske laboratorietests.
• Indhentning af informeret samtykke. Ved det første besøg vil samtykket blive læst og forklaret for patienten, hvilket tydeliggør de risici og fordele, der er involveret i undersøgelsen. To vidner, uafhængigt af undersøgelsen, vil være til stede, når samtykket læses og forklares for patienten. Patienten vil have valget mellem ikke at deltage eller trække sig fra undersøgelsen på noget tidspunkt, hendes beslutning vil ikke påvirke kvaliteten af ​​den pleje og behandling, som den behandlende læge vil yde. Forskeren vil blive styret af de etiske principper, der er fastlagt i Helsinki-aftalen. Lægen vil reagere tilstrækkeligt på alle spørgsmål af interesse for patienten.

Etiske overvejelser. Forskningsudvalget og den etiske komité for National Institute of Cancer i Mexico har godkendt protokollen og dokumentet med informeret samtykke. Godkendelsen vil være gældende i et år med mulighed for gengodkendelse. Godkendelse fra den nationale tilsynsmyndighed, Federal Commission for the Protection against Health Hazards (COFEPRIS), vil blive anmodet om.

Patienter, der deltager i denne undersøgelse, vil gennem informeret samtykke blive informeret om alle detaljer vedrørende dette forsøg. De patienter, der accepterer at deltage i forsøget, vil give udtryk for deres vilje ved at underskrive det informerede samtykkedokument, idet de bliver afklaret, at de til enhver tid kan forlade forsøget, hvis de ønsker det.

Regulatoriske overvejelser. Denne undersøgelse overholder de etiske principper, der er fastlagt af det internationale samfund i overensstemmelse med god klinisk praksis, Nüremberg-koden, Helsinki-aftalen, erklæringen om overensstemmelse med den internationale konference om harmoniseringsretningslinjer for god klinisk praksis og reglerne for den generelle praksis. Sundhedsret i spørgsmålet om forskning for sundhed.