Bewertung von Gemcitabin als Radiochemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom und Nierenerkrankung

In Mexiko ist Gebärmutterhalskrebs (CC) mit einer Sterblichkeitsrate von 4000 Frauen/Jahr die zweithäufigste Todesursache bei Frauen. In Bezug auf die Behandlung dieser Patienten gibt es Hinweise auf den Nutzen einer zusätzlichen Chemotherapie zur Strahlentherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem CC, mit einem absoluten Vorteil von 10 % beim Gesamtüberleben und einer signifikanten Verringerung des Lokalrezidivs. Cisplatin ist derzeit die Standardbehandlung für CC. Es gibt Hinweise darauf, dass der Nutzen einer Chemotherapie bei den Patienten erreicht wird, die mindestens 3 Zyklen Cisplatin in einer Dosierung von 40 mg/m2 wöchentlich erhalten. Zu den Nebenwirkungen von Cisplatin gehören Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Übelkeit und Erbrechen, Ototoxizität, Elektrolytstörungen und hämolytische Anämie. Aus diesem Grund erfordert die Wahl der Verwendung von Cisplatin als Radiosensibilisator vor Beginn der Behandlung eine sorgfältige Abwägung der Nierenfunktion des Patienten. Die glomeruläre Filtrationsrate verschlechtert sich mit zunehmendem Alter und viele Patienten leiden unter komorbiden Erkrankungen, die die Niere weiter gefährden. Gemcitabin wurde als Einzelwirkstoff in CC auf seine strahlensensibilisierenden Eigenschaften getestet. Klinischer Nutzen wurde zusammen mit einer angemessenen Verträglichkeit von Gemcitabin während der Strahlentherapie berichtet. Daher kann es als gute alternative Behandlung für die Behandlung von Patienten mit Harnleiterobstruktion und möglichem Nierenversagen angesehen werden. Obwohl Gemcitabin gut vertragen wird, sollte die Dosierung für diese Patienten mit Vorsicht betrachtet werden, da eine spezifische Dosierung für Krebspatienten mit Nierenfunktionsstörung noch nicht empfohlen wurde.

Unser Ziel ist es, die Sicherheit der Chemo-Radiotherapie (QT-RT) gleichzeitig mit Gemcitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs IB2-IVA und Nierenverschlechterung zu bewerten. Unsere besonderen Ziele sind folgende:

1. Bewerten Sie die Nierenfunktion vor, während und nach der Behandlung mit QT-RT gleichzeitig mit Gemcitabin.
2. Bewerten Sie die Sicherheit einer gleichzeitigen QT-RT mit Gemcitabin gemäß den gemeinsamen Toxizitätskriterien in CTCEA v4.0.
3. Bestimmen Sie die objektive und klinische Ansprechrate nach Behandlung mit QT-RT gleichzeitig mit Gemcitabin.
4. Bestimmen Sie die Inzidenz des perkutanen Nephrostomieverfahrens.
5. Bewerten Sie die im Protokoll festgelegten klinischen und Kabinettskriterien für die Anwendung einer perkutanen Nephrostomie oder eines Doppel-J-Katheters und ihre Auswirkungen auf die Nierenfunktion.
6. Bewerten Sie die Lebensqualität der Patienten.
7. Bestimmen Sie die Häufigkeit von Komplikationen während und nach der Behandlung mit QT-RT gleichzeitig mit Gemcitabin.

Unser Ziel basiert auf der folgenden Hypothese. Patienten mit lokal fortgeschrittenem CC IB2-IVA und Nierenfunktionsstörung, die gleichzeitig QT-RT mit Gemcitabin erhalten, vertragen die Kombination mit einer glomerulären Filtrationsrate von >60 ml/min/1,73 m2, weisen eine begrenzte Toxizität (Grad l-lll) und eine Ansprechrate von mindestens 70 % auf.

Methoden.

Studiendesign. Es handelt sich um eine klinische Studie der Phase II, offen, einarmig, national, nicht randomisiert, zentral; zur Bewertung der Sicherheit von Gemcitabin bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem CC (IB2-IVA) und Nierenfunktionsstörung unter Bezugnahme auf das National Institute of Cancer in Mexico (INCAN). 18 Patienten werden eingeschlossen, mit zervikalen bösartigen Tumoren epithelialen Ursprungs im Gebärmutterhals, mit eingeschränkter Nierenfunktion; Kandidaten für QT-RT. Die Rekrutierung von Patienten wird in den ersten 12 Monaten durchgeführt, mit einer Nachbeobachtung von 12 Monaten, einschließlich 3 Patienten pro Monat, um die Gesamtstichprobe in einem Jahr (2017-2018) zu vervollständigen.

Behandlung. Basierend auf Behandlungsnachweisen beträgt die beste Dosierung von Gemcitabin bei Patienten mit ausreichender Nierenfunktion 300 mg/m2, zubereitet in 0,5 Liter Natriumchlorid 0,9 %, intravenös verabreicht in 30 Minuten wöchentlich für maximal 6 Wochen, beginnend in der ersten Woche von Strahlentherapie oder sobald sich das Blutbild nach einer Bluttransfusion erholt hat. In unserem Studiendesign erhalten die Patienten eine begleitende Strahlentherapie mit einem externen Strahl, der 40-50,4 freisetzt Gy in 20-28 Fraktionen: 1,8 Gy/Tag für 5 Tage/Woche, während 4 bis 6 Wochen. Eine intrakavitäre Brachytherapie wird hinzugefügt, um eine EQD2-Gesamtdosis (α/β=10) von 78-86 Gy zu erreichen. Falls retroperitoneale oder paraaortale Lymphknoten auftreten, werden die Patienten mit erweiterten Strahlentherapiefeldern in konventionellen Dosen behandelt. Die Dosis wird im Falle von Grad 3 (G3)-Leukopenie, G3-Neutropenie, G3-Thrombozytopenie, G3-Durchfall, Radioepithelitis oder anderer nicht hämatologischer G3-Toxizität auf bis zu 75 % der Gesamtdosis angepasst.

Falls die Toxizität nicht innerhalb einer Woche abgeklungen ist, kann die Anwendung der Behandlung um bis zu zwei Wochen verschoben werden. Wenn die Toxizität anhält, werden nachfolgende Dosen ausgesetzt und der Patient erhält nur eine Strahlentherapie. Akute Toxizität wird gemäß CTCAE (v. 4.03) Toxizitätskriterien. Wenn möglich, wird die Chemotherapie mit der Strahlentherapie zusammenfallen. Wir werden alle angemessenen Anstrengungen unternehmen, um sicherzustellen, dass die Strahlentherapiebehandlung ohne Unterbrechung fortgesetzt wird. Die Verwendung von Kolonie-stimulierendem Faktor ist nach Ermessen des Forschers erlaubt, er sollte nicht innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Behandlung mit Chemotherapie verabreicht werden. Während jedes Zyklus wird in allen Fällen die Kreatinin-Clearance gemessen.

Bei Verdacht auf Anaphylaxie oder Überempfindlichkeitsreaktion wird die Gemcitabin-Infusion sofort abgebrochen und durch Kochsalzlösung ersetzt. Alle 15 Minuten wird eine körperliche Untersuchung einschließlich Vitalzeichen durchgeführt, bis sich der Zustand des Patienten verbessert. Atemwege werden freigehalten. Wenn eine lokale Reaktion auftritt (Quaddeln und angioneurotisches Ödem), sollten Epinephrin und Diphenhydramin verabreicht werden. Bei Bronchospasmus werden Epinephrin, Diphenhydramin, Hydrocortison, Methylprednisolon und Sauerstoff verabreicht. Bei Fieber werden fiebersenkende Manöver durchgeführt und bei Zittern wird Dipyron verabreicht. Die Notfallbehandlung wird vom Notarzt evaluiert und individualisiert, der die Behandlung durchführt, die er für angebracht hält, um den Patienten zu stabilisieren.

Die Verabreichung anderer Medikamente wird durchgeführt, wenn der Arzt dies für angemessen hält, jedoch erhalten die Patienten während der Teilnahme an dieser Studie keine andere in der Forschung befindliche Krebstherapie.

Berechnung der Stichprobengröße. Ein Stichprobenraum von 18 Patienten wird eingeschlossen, wenn die vorherige Zustimmung eingeholt wurde und sie die Einschlusskriterien erfüllen.

Diese Studie wird den Patientenaustausch in der folgenden Situation in Betracht ziehen: wenn ein unerwünschtes Ereignis auftritt, das die Patientin daran hindert, die zuvor im Protokoll beschriebene Behandlung zu beginnen, nachdem sie die Einverständniserklärung unterzeichnet hat.

Statistische Analyse. Zur Beschreibung der Studienpopulation wird eine univariate Analyse durchgeführt. Deskriptive Statistik wird verwendet, um Maße für die zentrale Tendenz und Streuung sowie die Verteilungshäufigkeit für qualitative Variablen zu erhalten. Eine bivariate Analyse wird durchgeführt, um den Einfluss zwischen den Variablen zu beobachten. Der Kruskal-Walliss-Test wird verwendet, um interessierende Variablen für verschiedene Zeitpunkte vor, während und nach der Behandlung zu bewerten. Um die Unterschiede im klinischen Ansprechen zu beurteilen, verwenden wir den exakten Test von Zarah Fisher für kategoriale Variablen und den Mann-Whitney-U-Test für quantitative Variablen. Alle Konfidenzintervalle werden mit einer Konfidenz von 95 % (α = 0,05) konstruiert. Die Interpretation der Studienergebnisse liegt in der Verantwortung der Forscher. Eine Zwischenanalyse und ein Abschlussbericht sind geplant; Die erste Analyse wird durchgeführt, sobald die ersten 17 Patienten eingeschlossen sind, und die endgültige Analyse ist für 12 Monate nach Einschluss des letzten Patienten geplant. Die Datenverarbeitung und -analyse erfolgt mit dem SPSS-Paket (Version 19.0®) für Microsoft.

Sicherheitsanalyse. Die Sicherheit wird bei allen Patienten bewertet, die mindestens eine Chemotherapie-Anwendung erhalten haben. Um die Sicherheit von Gemcitabin zu bestimmen, wird Folgendes bewertet: Zur Bewertung der Sicherheit der Nierenfunktion wird die glomeruläre Filtrationsrate bewertet; zur Bewertung der systemischen Sicherheit, der Anzahl erforderlicher Bluttransfusionen, klinischer unerwünschter Ereignisse (einschließlich Laboranomalien), der Schwere jedes unerwünschten Ereignisses gemäß den Toxizitätskriterien von CTCEA Version 4.0, der aufgetretenen Komplikationen und der chronischen Toxizität gemäß den RTOG-Kriterien (Acute Radiation Morbidity Scoring). Kriterien). Diese werden 3 Monate nach Abschluss der begleitenden QT/RT-Behandlung bei Nachsorgeuntersuchungen ausgewertet.

Verfahren.

• Einbeziehung der Patienten. Patienten können innerhalb von 21 Tagen nach Aufnahme in die Studie mit der Behandlung beginnen. In den ersten sieben Tagen vor Aufnahme der Patienten in die Studie erfolgt eine Anamnese, vollständige körperliche Untersuchung mit Vitalzeichen, Gewicht und Allgemeinzustand nach ECOG-Skala. Labordaten (hämatische Biometrie, Serumelektrolyte, Glukose, Serumkreatinin, BUN, arterielles Blutgas, Leberfunktionsenzyme, allgemeiner Urintest, Urinkultur, Kreatinin-Clearance in 24 Stunden, Schwangerschaftstest und HIV) werden innerhalb der ersten 14 gemessen Tage vor der Aufnahme. Serumcystatin C und Urinalbumin werden ebenfalls innerhalb von 21 Tagen vor der Aufnahme am National Institute of Cardiology in Mexiko bestimmt. Zur Beurteilung des Tumors werden bildgebende Untersuchungen (PET-CT) durchgeführt. Zur Beurteilung der Nierenfunktion werden innerhalb von 28 Tagen vor Aufnahme in die Studie ein bilateraler Nieren-Ultraschall und eine Nieren-Gammagraphie durchgeführt. Zusätzlich ist eine Röntgenaufnahme des Thorax erforderlich. Wenn der Patient eine Hydronephrose G3-4 aufweist, wird ein Doppel-J-Stent zur kontinenten Diversion oder ein perkutanes Nephrostomieverfahren verwendet, und der Patient kann innerhalb der ersten 24-48 Stunden mit der Behandlung beginnen. Patienten, die die Auswahlkriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen, um mit der Behandlung zu beginnen. Vor Beginn der QT-RT werden Fragebögen zur Lebensqualität angewendet. Um eine genauere nephrologische Untersuchung durchführen zu können, werden die Ergebnisse aller zuvor erwähnten Labortests für jeden Patienten zunächst von Nephrologen des Nationalen Instituts für Kardiologie und des Nationalen Instituts für Ernährung in Mexiko ausgewertet.
• Besuche während des Studiums. Nach Unterzeichnung der Einwilligungserklärung wird die Patientin darüber informiert, wann sie an der Studie teilnehmen wird (Screening-Besuch). Wenn der Patient die Einschlusskriterien erfüllt, werden insgesamt 21 Besuche geplant. Davon werden 8 Besuche während der Behandlung durchgeführt (ein Erstbesuch, 6 Besuche für QT-RT, 2 bis 5 Besuche für Brachytherapie) und 8 Folgebesuche.
• Überwachung. Patientenbesuche nach QT-RT werden während des Nachbeobachtungsjahres alle 3 Monate stattfinden. Labortests werden bei jedem Besuch durchgeführt (hämatische Biometrie, Serumelektrolyte, Glukose, Serumkreatinin, BUN, Leberfunktionsenzyme und allgemeiner Urintest). Bei klinischem Verdacht auf Progression werden bildgebende Untersuchungen (PET-CT), bilateraler Nierenultraschall und Kreatinin-Clearance-Berechnung angefordert. Die während dieses Zeitraums erhaltenen Informationen umfassen eine begrenzte körperliche Untersuchung, eine Beurteilung des Leistungsstatus (ECOG), das Gewicht, die Messung von Tumorläsionen durch Bildgebungsstudien und das Datum des Fortschreitens oder Wiederauftretens. Spätere unerwünschte Ereignisse werden bei jedem geplanten Besuch bewertet. EORTC QLQ-30- und QLQ Cx-24-Fragebögen werden während der Nachsorge alle 3 Monate für die ersten zwei Jahre und alle 6 Monate für die folgenden 3 Jahre angewendet.
• Beispielsammlung. Außer den Blutproben, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Labortests verwendet werden, werden keine Gewebe- oder zusätzlichen Blutproben entnommen.
• Einholung der informierten Zustimmung. Beim ersten Besuch wird die Einwilligung gelesen und dem Patienten erklärt, wobei die mit der Studie verbundenen Risiken und Vorteile verdeutlicht werden. Zwei von der Studie unabhängige Zeugen werden anwesend sein, wenn die Einwilligung verlesen und dem Patienten erklärt wird. Die Patientin hat jederzeit die Wahl, nicht an der Studie teilzunehmen oder die Studie abzubrechen. Ihre Entscheidung hat keinen Einfluss auf die Qualität der Versorgung und Behandlung durch den behandelnden Arzt. Der Forscher unterliegt den im Helsinki-Abkommen festgelegten ethischen Grundsätzen. Der Arzt wird alle für den Patienten interessanten Angelegenheiten angemessen beantworten.

Ethische Überlegungen. Der Forschungsausschuss und der Ethikausschuss des National Institute of Cancer in Mexiko haben das Protokoll und die Einverständniserklärung genehmigt. Die Zulassung gilt für ein Jahr mit der Möglichkeit einer erneuten Zulassung. Eine Genehmigung der nationalen Regulierungsbehörde, der Eidgenössischen Kommission zum Schutz vor Gesundheitsgefahren (COFEPRIS), wird beantragt.

Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, werden durch die Einverständniserklärung über alle Einzelheiten dieser Studie informiert. Die Patienten, die sich bereit erklären, an der Studie teilzunehmen, erklären ihre Bereitschaft, indem sie die Einverständniserklärung unterzeichnen, wobei klargestellt wird, dass sie die Studie jederzeit verlassen können, wenn sie dies wünschen.

Regulatorische Überlegungen. Diese Studie hält sich an die ethischen Grundsätze, die von der internationalen Gemeinschaft in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Praxis, dem Nüremberger Kodex, dem Helsinki-Abkommen, der Konformitätserklärung mit der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung der Leitlinien für Gute Klinische Praxis und den Allgemeinen Bestimmungen festgelegt wurden Gesundheitsrecht in Fragen der Gesundheitsforschung.