국소적으로 진행된 자궁경부 암종 및 신장 질환 환자에서 화학방사선 요법으로서 젬시타빈의 평가

멕시코에서 자궁경부암(CC)은 여성 사망 원인 중 두 번째로 흔한 질병으로 연간 4000명의 여성이 사망합니다. 이러한 환자의 치료와 관련하여, 국소적으로 진행된 CC 환자에서 방사선 요법에 화학 요법을 추가하는 이점에 대한 증거가 있으며, 전체 생존율에서 10%의 절대적 이점과 국소 재발의 상당한 감소가 있습니다. 시스플라틴은 현재 CC의 표준 치료법입니다. 증거는 매주 40mg/m2의 용량으로 시스플라틴을 3주기 이상 받는 환자에서 화학 요법의 이점이 달성된다는 것을 뒷받침합니다. 시스플라틴의 부작용으로는 신독성, 신경독성, 구역 및 구토, 이독성, 전해질 장애, 용혈성 빈혈 등이 있습니다. 이러한 이유로 시스플라틴을 방사선감작제로 사용하기 위해서는 치료를 시작하기 전에 환자의 신기능을 신중하게 고려해야 합니다. 사구체 여과율은 나이가 들면서 악화되며 많은 환자들이 신장을 더욱 손상시키는 동반 질환을 가지고 있습니다. 젬시타빈은 방사능 감작 특성에 대해 CC에서 단일 제제로 테스트되었습니다. 방사선 치료 중 젬시타빈에 대한 합리적인 내성과 함께 임상적 이익이 보고되었습니다. 따라서 요관 폐쇄 및 신부전 가능성이 있는 환자 관리를 위한 좋은 대체 치료법으로 간주될 수 있습니다. 젬시타빈은 내약성이 양호하지만 신기능 장애가 있는 암 환자에 대한 특정 용량이 아직 권장되지 않았기 때문에 이러한 환자에 대한 용량을 신중하게 고려해야 합니다.

우리의 목표는 국소적으로 진행된 자궁경부암 IB2-IVA 및 신장 악화 환자에서 젬시타빈과 병용되는 화학방사선요법(QT-RT)의 안전성을 평가하는 것입니다. 우리의 구체적인 목표는 다음과 같습니다.

1. 젬시타빈과 병용하는 QT-RT로 치료 전, 치료 중 및 치료 후에 신장 기능을 평가하십시오.
2. CTCEA v4.0의 공통 독성 기준에 따라 젬시타빈과 병용하는 QT-RT의 안전성을 평가합니다.
3. QT-RT와 젬시타빈 병용 치료 후 객관적 및 임상적 반응률을 결정합니다.
4. 경피적 신장 절제술의 빈도를 결정합니다.
5. 경피 신루 또는 이중 J 카테터의 적용과 신장 기능에 미치는 영향에 대한 프로토콜에 의해 확립된 임상 및 캐비닛 기준을 평가합니다.
6. 환자의 삶의 질을 평가합니다.
7. 젬시타빈과 병용하는 QT-RT 치료 중 및 치료 후 합병증의 빈도를 결정합니다.

우리의 목표는 다음과 같은 가설을 기반으로 합니다. 국소적으로 진행된 CC IB2-IVA 및 신기능 장애가 있는 환자는 젬시타빈과 함께 QT-RT를 병용하는 경우 사구체 여과율이 >60ml/min/1.73m2인 조합을 견딜 수 있습니다. 제한된 독성(등급 l-III)과 최소 70%의 반응률을 나타냅니다.

행동 양식.

연구 디자인. 그것은 2상 임상 시험, 공개, 단일 암, 국가, 비무작위, 단일 센터입니다. 멕시코 국립 암 연구소(INCAN)를 참조하여 국소적으로 진행된 CC(IB2-IVA) 및 신장 기능 장애가 있는 환자에서 젬시타빈의 안전성을 평가합니다. 18명의 환자가 포함될 예정이며, 자궁경부에 상피 기원의 자궁경부 악성 종양이 있고 신장 장애가 있습니다. QT-RT 후보. 환자 모집은 처음 12개월 동안 수행되며, 1년(2017~2018년)에 전체 샘플을 완료하기 위해 매월 3명의 환자를 포함하여 12개월의 후속 조치가 수행됩니다.

치료. 치료 증거에 근거하여 적절한 신장 기능을 가진 환자에서 젬시타빈의 최선 용량은 0.5리터의 염화나트륨 0.9%로 제조된 300mg/m2이며, 첫 주에 시작하여 최대 6주 동안 매주 30분 동안 IV 투여됩니다. 방사선 요법 또는 수혈 후 혈구 수가 회복되자마자. 연구 설계에서 환자는 40-50.4를 방출하는 외부 빔을 사용하여 수반되는 방사선 요법을 받게 됩니다. 20-28 분할의 Gy: 4-6주 동안 주 5일 동안 1.8 Gy/일. 78-86 Gy의 총 EQD2 선량(α/β=10)에 도달하기 위해 강내 근접 치료가 추가될 것입니다. 후복막 또는 대동맥 주위 림프절이 나타나는 경우 환자는 기존 선량으로 확장된 방사선 요법으로 치료를 받게 됩니다. 3등급(G3) 백혈구감소증, 3등급 호중구감소증, 3등급 혈소판감소증, 3등급 설사, 방사선상피염 또는 기타 G3 비혈액학적 독성의 경우 용량은 전체 용량의 75%까지 조정됩니다.

1주일 이내에 독성이 해소되지 않는 경우 치료 적용이 최대 2주까지 지연될 수 있습니다. 독성이 지속되면 후속 투여가 중단되고 환자는 방사선 요법만 받게 됩니다. 급성 독성은 CTCAE(v. 4.03) 독성 기준. 가능하면 화학 요법 치료는 방사선 요법과 병행합니다. 방사선 치료가 중단 없이 계속될 수 있도록 모든 합당한 노력을 기울일 것입니다. 콜로니 자극 인자의 사용은 연구자의 재량에 따라 허용되며, 화학 요법 치료 전후 24시간 이내에 투여해서는 안 됩니다. 각 주기 동안 모든 경우에 크레아티닌 청소율이 측정됩니다.

아나필락시스 또는 과민 반응이 의심되는 경우 젬시타빈 주입을 즉시 중단하고 식염수로 대체합니다. 활력 징후를 포함한 신체 검사는 환자의 상태가 호전될 때까지 15분 간격으로 실시됩니다. 항공은 무료로 유지됩니다. 국소 반응(두드러기 및 혈관 신경성 부종)이 발생하면 에피네프린과 디펜히드라민을 투여해야 합니다. 기관지 경련의 경우, 에피네프린, 디펜히드라민, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론 및 산소가 투여됩니다. 열이 있는 경우 해열제를 투여하고 떨림이 있는 경우 dipyrone을 투여한다. 응급 치료는 환자를 안정시키는 데 적절하다고 생각되는 치료를 시행할 즉각적인 주의 의료진에 의해 평가되고 개별화됩니다.

다른 약물의 투여는 의사가 적절하다고 판단하는 경우 수행되지만 환자는 본 연구에 참여하는 동안 연구 중인 다른 항암 요법을 받지 않습니다.

샘플 크기 계산. 사전 동의를 얻고 포함 기준을 충족하는 경우 18명의 환자 샘플 공간이 포함됩니다.

이 연구는 다음과 같은 상황에서 환자 교체를 고려할 것입니다: 환자가 정보에 입각한 동의서에 서명한 후 프로토콜에서 이전에 설명된 치료를 시작하지 못하게 하는 부작용이 발생하는 경우.

통계 분석. 연구 모집단을 설명하기 위해 단변량 분석을 수행할 것입니다. 정성적 변수에 대한 분포 빈도뿐만 아니라 중심 경향 및 분산의 척도를 얻기 위해 기술 통계가 사용됩니다. 변수 간의 영향을 관찰하기 위해 이변량 분석을 수행합니다. Kruskal-Wallis 테스트는 치료 전, 치료 중 및 치료 후 다양한 시점에 대한 관심 변수를 평가하는 데 사용됩니다. 임상 반응의 차이를 평가하기 위해 범주형 변수에 대해서는 Zarah Fisher의 정확 검정을 사용하고 양적 변수에 대해서는 Mann-Whitney U 검정을 사용합니다. 모든 신뢰 구간은 95% 신뢰도로 구성됩니다(α=0.05). 연구 결과의 해석은 연구자의 책임입니다. 중간 분석 및 최종 보고서가 계획되어 있습니다. 1차 분석은 최초 17명의 환자가 포함된 후 이루어지며 최종 분석은 마지막 환자가 포함된 후 12개월에 계획됩니다. 데이터 처리 및 분석은 Microsoft용 SPSS 패키지(버전 19.0®)로 수행됩니다.

안전성 분석. 안전성은 적어도 한 번의 화학 요법 적용을 받은 모든 환자에서 평가될 것입니다. 젬시타빈의 안전성을 결정하기 위해 다음을 평가할 것입니다: 신장 기능의 안전성을 평가하기 위해 사구체 여과율을 평가할 것입니다. 전신 안전성, 필요한 수혈 횟수, 임상적 이상 반응(검사실 이상 포함), CTCEA 버전 4.0의 독성 기준에 따른 각 이상 반응의 중증도, 제시된 합병증, RTOG 기준(급성 방사선 이환율 평가)에 따른 만성 독성을 평가하기 위해 기준). 후속 방문에서 동시 QT/RT 치료를 완료한 후 3개월 후에 평가됩니다.

절차.

• 환자 포함. 환자는 연구에 등록된 후 21일 이내에 치료를 시작할 수 있습니다. 환자를 연구에 포함시키기 전 처음 7일 동안 임상 병력, 활력 징후, 체중 및 ECOG 척도에 따른 일반 상태를 포함한 완전한 신체 검사를 수행할 것입니다. 실험실 데이터(혈액 생체 측정, 혈청 전해질, 포도당, 혈청 크레아티닌, BUN, 동맥혈 가스, 간 기능 효소, 일반 소변 검사, 소변 배양, 24시간 내 크레아티닌 청소율, 임신 테스트 및 HIV)는 처음 14일 이내에 측정됩니다. 포함되기 며칠 전. 혈청 시스타틴 C 및 소변 알부민도 포함 전 21일 이내에 멕시코 국립 심장병 연구소에서 결정됩니다. 이미징 연구(PET-CT)는 종양을 평가하기 위해 수행됩니다. 신장 기능을 평가하기 위해, 연구에 포함되기 전 28일 이내에 양측 신장 초음파 및 신장 감마그래피가 수행될 것입니다. 추가로 흉부 방사선 촬영이 필요합니다. 환자가 물콩팥증 G3-4를 나타내는 경우, 대륙 전환 또는 경피 신장 절제술을 위해 이중 J 스텐트가 사용되며 환자는 처음 24-48시간 이내에 치료를 시작할 수 있습니다. 선택 기준을 충족하는 환자는 치료를 시작하기 위해 연구에 포함됩니다. QT-RT를 시작하기 전에 삶의 질 설문지가 적용됩니다. 보다 정확한 신장 검사를 위해 각 환자에 대해 이전에 언급한 모든 검사실 검사 결과는 멕시코의 국립 심장병 연구소 및 국립 영양 연구소의 신장 전문의가 초기에 평가할 것입니다.
• 연구 중 방문. 정보에 입각한 동의서에 서명한 후, 환자는 언제 연구 참여를 시작할 것인지(선별 방문) 알릴 것입니다. 환자가 포함 기준을 준수하는 경우 총 21회의 방문이 예정됩니다. 이 중 치료 중 8회 방문(초기 방문, QT-RT 6회 방문, 근접 치료 2~5회 방문) 및 8회 후속 방문이 제공됩니다.
• 모니터링. QT-RT 후 환자 방문은 후속 연도 동안 3개월마다 이루어집니다. 실험실 검사는 방문할 때마다 수행됩니다(혈액 생체 측정법, 혈청 전해질, 포도당, 혈청 크레아티닌, BUN, 간 기능 효소 및 일반 소변 검사). 진행이 임상적으로 의심되는 경우 영상 연구(PET-CT), 양측 신장 초음파 및 크레아티닌 청소율 계산이 요청됩니다. 이 기간 동안 얻은 정보는 제한된 신체 검사, 수행 상태 평가(ECOG), 체중, 영상 연구에 의한 종양 병변 측정, 진행 또는 재발 날짜입니다. 후기 유해 사례는 각각의 예정된 방문에서 평가될 것이다. EORTC QLQ-30 및 QLQ Cx-24 설문지는 처음 2년 동안은 3개월마다, 다음 3년 동안은 6개월마다 후속 조치 중에 적용됩니다.
• 샘플 수집. 일상적인 임상 실험실 테스트의 일부로 사용되는 혈액 샘플 외에는 조직 또는 추가 혈액 샘플을 얻지 않습니다.
• 정보에 입각한 동의 획득. 첫 번째 방문에서 동의서를 읽고 환자에게 설명하여 연구와 관련된 위험과 이점을 명확히 합니다. 동의서를 읽고 환자에게 설명할 때 연구와 독립적인 두 명의 증인이 참석할 것입니다. 환자는 언제든지 연구에 참여하지 않거나 철회할 수 있는 선택권이 있으며, 환자의 결정은 주치의가 제공할 진료 및 치료의 질에 영향을 미치지 않습니다. 연구원은 헬싱키 협정에서 확립된 윤리 원칙에 따라야 합니다. 의사는 환자의 모든 관심 사항에 적절하게 응답합니다.

윤리적 고려 사항. 멕시코 국립 암 연구소의 연구 위원회와 윤리 위원회는 프로토콜과 정보에 입각한 동의 문서를 승인했습니다. 승인은 재승인 가능성과 함께 1년 동안 유효합니다. 국가 규제 당국인 건강 위험 방지를 위한 연방 위원회(COFEPRIS)의 승인이 요청됩니다.

이 연구에 참여하는 환자는 정보에 입각한 동의를 통해 이 실험에 관한 모든 세부 사항을 알립니다. 임상시험 참여에 동의한 환자는 원할 경우 언제든지 임상시험을 떠날 수 있음을 명시한 동의서에 서명함으로써 의사를 표명합니다.

규제 고려 사항. 이 연구는 Good Clinical Practices, Nürmberg Code, Helsinki Accord, Good Clinical Practice에 대한 국제조화지침에 관한 국제회의 준수 선언문 및 총칙 규정에 따라 국제사회에서 제정한 윤리 원칙을 준수합니다. 건강 연구 문제에 관한 건강법.