Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia da dose única combinada de Dactavira Plus ou Dactavira em adultos egípcios com infecção crônica pelo VHC do genótipo 4

Critérios de inclusão para a Parte A Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação neste estudo.

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos.
3. HCV RNA ≥ 104 UI/mL na triagem.

4. Infecção crônica confirmada por HCV documentada por:

   a. Um teste de anticorpo anti-HCV positivo ou RNA de HCV positivo ou teste de genotipagem de HCV positivo pelo menos 6 meses antes da consulta inicial/dia 1.

5. Genótipo 4 do HCV na triagem determinada pelo Laboratório Central. Quaisquer resultados não definitivos excluirão o sujeito da participação no estudo.

   a A presença de cirrose é definida como qualquer um dos seguintes:

   • Biópsia hepática dentro de 2 anos de triagem mostrando cirrose
   • Fibroscan com resultado ≥ 12,5 kPa dentro de 6 meses da linha de base/dia1
6. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 kg/m2.
7. ECG de triagem sem anormalidades clinicamente significativas.

8. Os indivíduos devem ter os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

   • ALT ≤ 10 x o limite superior do normal (ULN)
   • AST ≤ 10 x LSN
   • Hemoglobina ≥ 12 g/dL para homens, ≥ 11 g/dL para mulheres
   • Plaquetas > 50.000 células/mm3
   • INR ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito tenha hemofilia conhecida ou esteja estável em um regime anticoagulante que afete o INR
   • Albumina ≥ 3 g/dL
   • Bilirrubina Total ≤ 1,5 LSN
   • Depuração de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min, calculada pela equação de Cockcroft-Gault
9. O sujeito não foi tratado com nenhum medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias da visita de triagem.

10. Um sujeito do sexo feminino é elegível para entrar no estudo se for confirmado que ela é:

    a Não está grávida ou amamentando b De não ter potencial para engravidar (ou seja, mulheres que tiveram uma histerectomia, ambos os ovários removidos ou insuficiência ovariana clinicamente documentada, ou são mulheres na pós-menopausa > 50 anos de idade com interrupção [por 12 meses] da menstruação anterior ) ou c Com potencial para engravidar (ou seja, mulheres que não fizeram histerectomia, ambos os ovários foram removidos ou sem insuficiência ovariana clinicamente documentada). Mulheres ≤ 50 anos de idade com amenorreia serão consideradas com potencial para engravidar. Essas mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na visita inicial/dia 1 antes da randomização. Eles também devem concordar com um dos seguintes desde 3 semanas antes da linha de base/dia 1 até 30 dias após a última dose de tratamento ou 3 meses após a última dose de ribavirina:

    • Abstinência total de relações sexuais. A abstinência periódica de relações sexuais (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é permitida.

    Ou

    • Uso consistente e correto de 1 dos seguintes métodos de controle de natalidade listados abaixo, além de um parceiro masculino que usa preservativo corretamente desde a data da triagem até 3 meses após a última dose de Ribavirina. Mulheres com potencial para engravidar não devem usar contraceptivos contendo hormônios como forma de controle de natalidade durante o estudo. Indivíduos do sexo feminino que usam um contraceptivo contendo hormônio antes da triagem podem continuar seu regime contraceptivo além dos métodos de controle de natalidade especificados no estudo.
    • Dispositivo intrauterino (DIU) com taxa de falha < 1% ao ano
    • Método de barreira feminina: capuz cervical ou diafragma com agente espermicida
    • Esterilização tubária
    • Vasectomia em parceiro masculino

11. Todos os participantes masculinos do estudo devem concordar em usar um preservativo de forma consistente e correta, enquanto sua parceira concorda em usar um dos métodos não hormonais de controle de natalidade listados acima ou um contraceptivo contendo hormônio listado abaixo, a partir da data da triagem até 7 meses após a última dose de Ribavirina:

    • Implantes de levonorgestrel

    • progesterona injetável
    • Contraceptivos orais (combinados ou apenas progesterona)
    • anel vaginal anticoncepcional
    • Adesivo anticoncepcional transdérmico
12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma por pelo menos 6 meses após a última dose de Ribavirina.
13. O sujeito deve estar de boa saúde, conforme determinado pelo Investigador.
14. O sujeito deve ser capaz de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento em estudo e concluir o cronograma de avaliações do estudo.

Critérios de inclusão para a Parte B Os indivíduos devem atender aos seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação neste estudo.

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos.
3. Genótipo 4 do HCV na triagem determinada pelo Laboratório Central. Quaisquer resultados não definitivos excluirão o sujeito da participação no estudo. O resultado histórico da participação anterior neste estudo é aceitável, se aplicável.
4. Coorte 1 apenas: RNA do HCV ≥ 104 UI/mL na triagem.
5. Infecção crônica por HCV (≥ 6 meses) documentada pelo histórico médico.
6. Naïve ao tratamento do VHC, definido como nenhuma exposição prévia a qualquer IFN, ribavirina ou outro agente antiviral de ação direta específico aprovado ou experimental para o VHC

7. IMC ≥ 18 kg/m2

   A ausência de cirrose é definida como qualquer um dos seguintes:

   a Biópsia hepática dentro de 2 anos da triagem mostrando ausência de cirrose b Fibroscan com resultado ≤ 12,5 kPa dentro de 6 meses da linha de base/dia1 Na ausência de um diagnóstico definitivo da presença ou ausência de cirrose pelos critérios acima, uma biópsia hepática é necessário. Os resultados da biópsia hepática substituem os resultados obtidos por Fibroscan ou FibroTest.

8. ECG de triagem sem anormalidades clinicamente significativas.

9. Os indivíduos devem ter os seguintes parâmetros laboratoriais na triagem:

   - ALT ≤ 10 x o limite superior do normal (ULN)

   - AST ≤ 10 x LSN

   - Hemoglobina ≥ 12 g/dL para homens, ≥ 11 g/dL para mulheres

   - Plaquetas > 50.000 células/mm3

   - INR ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito tenha hemofilia conhecida ou esteja estável em um regime anticoagulante que afete o INR

   • Albumina ≥ 3 g/dL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN
   • Depuração de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min, conforme calculado pela equação de Cockcroft-Gault Indivíduos que receberam tratamento anterior neste estudo e que atualmente não preenchem todos os requisitos acima podem ser inscritos na Coorte 2 da Parte B a pedido de o Investigador e com a aprovação do Monitor Médico ou Diretor de Estudo.
10. O sujeito não foi tratado com nenhum medicamento ou dispositivo experimental dentro de 28 dias da visita inicial/dia 1.

11. Um sujeito do sexo feminino é elegível para entrar no estudo se for confirmado que ela é:

    d Não está grávida ou amamentando e Não tem potencial para engravidar (ou seja, mulheres que tiveram histerectomia, ambos os ovários removidos ou insuficiência ovariana documentada clinicamente, ou mulheres na pós-menopausa > 50 anos de idade com interrupção [por 12 meses] da menstruação anterior ) ou f Com potencial para engravidar (ou seja, mulheres que não fizeram histerectomia, ambos os ovários foram removidos ou sem insuficiência ovariana clinicamente documentada). Mulheres ≤ 50 anos de idade com amenorreia serão consideradas com potencial para engravidar. Essas mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na visita inicial/dia 1 antes da randomização. Eles também devem concordar com um dos seguintes desde 3 semanas antes da linha de base/dia 1 até 30 dias após a última dose de tratamento ou 3 meses após a última dose de ribavirina:

    • Abstinência total de relações sexuais. A abstinência periódica de relações sexuais (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é permitida.

    Ou

    • Uso consistente e correto de 1 dos seguintes métodos de controle de natalidade listados abaixo, além de um parceiro masculino que usa preservativo corretamente desde a data da triagem até 3 meses após a última dose de Ribavirina. Mulheres com potencial para engravidar não devem usar contraceptivos contendo hormônios como forma de controle de natalidade durante o estudo. Indivíduos do sexo feminino que usam um contraceptivo contendo hormônio antes da triagem podem continuar seu regime contraceptivo além dos métodos de controle de natalidade especificados no estudo.

    • Dispositivo intrauterino (DIU) com taxa de falha < 1% ao ano

    • Método de barreira feminina: capuz cervical ou diafragma com agente espermicida

    • Esterilização tubária

    • Vasectomia em parceiro masculino

12. Todos os participantes masculinos do estudo devem concordar em usar um preservativo de forma consistente e correta, enquanto sua parceira concorda em usar um dos métodos não hormonais de controle de natalidade listados acima ou um contraceptivo contendo hormônio listado abaixo, a partir da data da triagem até 7 meses após a última dose de Ribavirina:

    • Implantes de levonorgestrel
    • progesterona injetável
    • Contraceptivos orais (combinados ou apenas progesterona)
    • anel vaginal anticoncepcional
    • Adesivo anticoncepcional transdérmico
13. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma por pelo menos 6 meses após a última dose de Ribavirina.
14. O sujeito deve estar de boa saúde, conforme determinado pelo Investigador.
15. O sujeito deve ser capaz de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento em estudo e concluir o cronograma de avaliações do estudo.

Critério de exclusão:

1.2.1. Critérios de exclusão para a Parte A Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos neste estudo.

1. Exposição prévia a IFN, ribavirina ou outro antiviral de ação direta aprovado ou experimental direcionado ao HCV.
2. Histórico atual ou anterior de qualquer um dos seguintes:

a Descompensação hepática clínica (ou seja, ascite, encefalopatia ou hemorragia varicosa) b Doença clinicamente significativa (que não seja HCV) ou qualquer outro distúrbio médico importante que possa interferir no tratamento, avaliação ou conformidade do sujeito com o protocolo, ou avaliação atual para um doença potencialmente clinicamente significativa (que não seja HCV) c Distúrbio gastrointestinal ou condição pós-operatória que possa interferir na absorção do medicamento do estudo d Transplante de órgãos sólidos e Doença pulmonar significativa, doença cardíaca significativa ou porfiria f Hospitalização psiquiátrica, tentativa de suicídio e/ou um período de incapacidade como resultado de sua doença psiquiátrica nos últimos 5 anos Indivíduos com doença psiquiátrica (sem as condições mencionadas anteriormente) que está bem controlada em um regime de tratamento estável por pelo menos 6 meses antes da linha de base/dia 1 ou que não necessitou de medicação nos últimos 12 meses.

g Qualquer malignidade nos 5 anos anteriores à triagem, com exceção de cânceres específicos que são curados por ressecção cirúrgica (câncer de células basais da pele, etc.) para fins de flebotomia i 4. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).

5. Contra-indicação à terapia com ribavirina, por exemplo, história de hemoglobinopatia clinicamente significativa (doença falciforme, talassemia).

6. História de malignidade diagnosticada ou tratada dentro de 5 anos (tratamento localizado recente de cânceres escamosos ou basocelulares não invasivos é permitido; carcinoma cervical in situ é permitido se tratado adequadamente antes da triagem); indivíduos sob avaliação para malignidade não são elegíveis.

7. Uso crônico de agentes imunossupressores administrados sistemicamente (por exemplo, equivalente a prednisona > 10 mg/dia).

8. Abuso de drogas ou álcool clinicamente relevante dentro de 12 meses após a triagem. Uma triagem de drogas positiva excluirá indivíduos, a menos que possa ser explicada por um medicamento prescrito; o diagnóstico e a prescrição devem ser aprovados pelo investigador.

9. História do transplante de órgãos sólidos. 10. Histórico atual ou anterior de descompensação hepática clínica (por exemplo, ascite, hemorragia varicosa, encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal e síndrome hepatopulmonar).

11. Histórico de doença clinicamente significativa ou qualquer outro distúrbio médico importante que possa interferir no tratamento, avaliação ou cumprimento do protocolo do sujeito.

12. Histórico de distúrbio gastrointestinal (ou condição pós-operatória) que possa interferir na absorção do medicamento em estudo.

13. História de doença pulmonar significativa, doença cardíaca significativa ou porfiria.

14. Ingestão excessiva de álcool, definida como 3 copos/dia (1 copo equivale a 284 mL de cerveja, 125 mL de vinho ou 25 mL de destilados) para mulheres e 4 copos/dia para homens.

16. Hipersensibilidade conhecida à ribavirina, ao medicamento experimental do estudo, aos metabólitos ou aos excipientes da formulação.

1.2.2. Critérios de Exclusão para Parte B Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não devem ser incluídos neste estudo.

1. Exposição prévia a IFN, ribavirina ou outro antiviral de ação direta aprovado ou experimental direcionado ao HCV.

2. Histórico atual ou anterior de qualquer um dos seguintes:

   a Descompensação hepática clínica (ou seja, ascite, encefalopatia ou hemorragia varicosa) b Doença clinicamente significativa (que não seja HCV) ou qualquer outro distúrbio médico importante que possa interferir no tratamento, avaliação ou conformidade do sujeito com o protocolo ou na avaliação atual para um doença potencialmente clinicamente significativa (que não seja HCV) c Distúrbio gastrointestinal ou condição pós-operatória que possa interferir na absorção do medicamento do estudo d Transplante de órgãos sólidos e Doença pulmonar significativa, doença cardíaca significativa ou porfiria f Hospitalização psiquiátrica, tentativa de suicídio e/ou um período de incapacidade como resultado de sua doença psiquiátrica nos últimos 5 anos Indivíduos com doença psiquiátrica (sem as condições mencionadas anteriormente) que está bem controlada em um regime de tratamento estável por pelo menos 6 meses antes da linha de base/dia 1 ou que não necessitou de medicação nos últimos 12 meses.

   i Alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia ou hepatotoxicidade)

3. Doença hepática crônica de etiologia não-HCV (por exemplo, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de α1 antitripsina, colangite)
4. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
5. Uso de qualquer medicamento concomitante proibido
6. Contra-indicação à terapia com ribavirina, incluindo história significativa de hemoglobinopatia clinicamente significativa (por exemplo, doença falciforme, talassemia)
7. No julgamento do investigador, qualquer abuso de drogas ou álcool clinicamente relevante dentro de 12 meses da triagem que possa interferir no tratamento do sujeito, avaliação da conformidade com o protocolo
8. Mulheres grávidas ou amamentando ou homens com parceira grávida
9. Hipersensibilidade conhecida ao Sofosbuvir ou excipientes da formulação