Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia della singola dose combinata di Dactavira Plus o Dactavira negli adulti egiziani con infezione cronica da HCV da genotipo 4

Criteri di inclusione per la Parte A I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare a questo studio.

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina, età ≥ 18 anni.
3. HCV RNA ≥ 104 UI/mL allo screening.

4. Infezione cronica da HCV confermata come documentata da:

   UN. Un test anticorpale anti-HCV positivo o HCV RNA positivo o un test di genotipizzazione HCV positivo almeno 6 mesi prima della visita al basale/giorno 1.

5. Genotipo HCV 4 allo screening come determinato dal Laboratorio Centrale. Eventuali risultati non definitivi escluderanno il soggetto dalla partecipazione allo studio.

   a La presenza di cirrosi è definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   • Biopsia epatica entro 2 anni dallo screening che mostra cirrosi
   • Fibroscan con un risultato di ≥ 12,5 kPa entro 6 mesi dal basale/giorno1
6. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 kg/m2.
7. Screening ECG senza anomalie clinicamente significative.

8. I soggetti devono avere i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

   • ALT ≤ 10 volte il limite superiore della norma (ULN)
   • AST≤10xULN
   • Emoglobina ≥ 12 g/dL per i maschi, ≥ 11 g/dL per le femmine
   • Piastrine > 50.000 cellule/mm3
   • INR ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non abbia emofilia nota o sia stabile con un regime anticoagulante che influenza l'INR
   • Albumina ≥ 3 g/dL
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN
   • Clearance della creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault
9. Il soggetto non è stato trattato con alcun farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni dalla visita di screening.

10. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare allo studio se è confermato che è:

    a Non gravide o che allattano b Non potenzialmente fertili (ovvero, donne sottoposte a isterectomia, asportazione di entrambe le ovaie o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico, o donne in postmenopausa > 50 anni con cessazione [per 12 mesi] di mestruazioni precedenti ), oppure c In età fertile (ovvero, donne che non hanno subito un'isterectomia, entrambe le ovaie asportate o nessuna insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico). Le donne di età ≤ 50 anni con amenorrea saranno considerate potenzialmente fertili. Queste donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su urina negativo alla visita di riferimento/giorno 1 prima della randomizzazione. Devono inoltre accettare uno dei seguenti da 3 settimane prima del basale/giorno 1 fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di trattamento o 3 mesi dopo l'ultima dose di ribavirina:

    • Completa astinenza dai rapporti. L'astinenza periodica dai rapporti (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi post-ovulatori) non è consentita.

    O

    • Uso coerente e corretto di 1 dei seguenti metodi di controllo delle nascite elencati di seguito in aggiunta a un partner maschile che utilizza correttamente il preservativo dalla data dello screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina. Le donne in età fertile non devono fare affidamento su contraccettivi contenenti ormoni come forma di controllo delle nascite durante lo studio. Le donne che usano un contraccettivo contenente ormoni prima dello screening possono continuare il loro regime contraccettivo in aggiunta ai metodi di controllo delle nascite specificati nello studio.
    • Dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento < 1% all'anno
    • Metodo barriera femminile: cappuccio o diaframma cervicale con agente spermicida
    • Sterilizzazione tubarica
    • Vasectomia nel partner maschile

11. Tutti i partecipanti allo studio di sesso maschile devono accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un preservativo, mentre la loro partner di sesso femminile accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi non ormonali sopra elencati o un contraccettivo contenente ormoni elencato di seguito, dalla data dello screening fino al 7 mesi dopo l'ultima dose di ribavirina:

    • Impianti di levonorgestrel

    • Progesterone iniettabile
    • Contraccettivi orali (combinati o solo progesterone)
    • Anello vaginale contraccettivo
    • Cerotto contraccettivo transdermico
12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina.
13. Il soggetto deve essere generalmente in buona salute, come determinato dall'investigatore.
14. Il soggetto deve essere in grado di rispettare le istruzioni di dosaggio per la somministrazione del farmaco in studio e in grado di completare il programma di valutazione dello studio.

Criteri di inclusione per la Parte B I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare a questo studio.

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina, età ≥ 18 anni.
3. Genotipo HCV 4 allo screening come determinato dal Laboratorio Centrale. Eventuali risultati non definitivi escluderanno il soggetto dalla partecipazione allo studio. Il risultato storico della precedente partecipazione a questo studio è accettabile, se applicabile.
4. Solo coorte 1: HCV RNA ≥ 104 UI/mL allo screening.
5. Infezione cronica da HCV (≥ 6 mesi) documentata dall'anamnesi.
6. naïve al trattamento per l'HCV, definito come nessuna precedente esposizione a IFN, ribavirina o altri agenti antivirali ad azione diretta approvati o sperimentali specifici per l'HCV

7. IMC ≥ 18 kg/m2

   L'assenza di cirrosi è definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   a Biopsia epatica entro 2 anni dallo screening che mostri assenza di cirrosi b Fibroscan con un risultato di ≤ 12,5 kPa entro 6 mesi dal basale/giorno1 In assenza di una diagnosi definitiva di presenza o assenza di cirrosi in base ai criteri di cui sopra, una biopsia epatica è obbligatorio. I risultati della biopsia epatica sostituiscono i risultati ottenuti da Fibroscan o FibroTest.

8. Screening ECG senza anomalie clinicamente significative.

9. I soggetti devono avere i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

   - ALT ≤ 10 volte il limite superiore della norma (ULN)

   - AST ≤ 10 x ULN

   - Emoglobina ≥ 12 g/dL per i maschi, ≥ 11 g/dL per i soggetti di sesso femminile

   - Piastrine > 50.000 cellule/mm3

   - INR ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non abbia emofilia nota o sia stabile con un regime anticoagulante che influisce sull'INR

   • Albumina ≥ 3 g/dL
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN
   • Clearance della creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault I soggetti che hanno ricevuto un trattamento precedente in questo studio e che attualmente non soddisfano tutti i requisiti di cui sopra possono essere arruolati nella Parte B Coorte 2 su richiesta di l'investigatore e con l'approvazione del monitor medico o del direttore dello studio.
10. Il soggetto non è stato trattato con alcun farmaco o dispositivo sperimentale entro 28 giorni dalla visita di riferimento/giorno 1.

11. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare allo studio se è confermato che è:

    d Non gravide o che allattano e Non potenzialmente fertili (ovvero, donne sottoposte a isterectomia, asportazione di entrambe le ovaie o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico, o donne in postmenopausa > 50 anni con cessazione [per 12 mesi] di mestruazioni precedenti ), o f In età fertile (ovvero, donne che non hanno subito un'isterectomia, entrambe le ovaie asportate o nessuna insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico). Le donne di età ≤ 50 anni con amenorrea saranno considerate potenzialmente fertili. Queste donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su urina negativo alla visita di riferimento/giorno 1 prima della randomizzazione. Devono inoltre accettare uno dei seguenti da 3 settimane prima del basale/giorno 1 fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di trattamento o 3 mesi dopo l'ultima dose di ribavirina:

    • Completa astinenza dai rapporti. L'astinenza periodica dai rapporti (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia, metodi post-ovulatori) non è consentita.

    O

    • Uso coerente e corretto di 1 dei seguenti metodi di controllo delle nascite elencati di seguito in aggiunta a un partner maschile che utilizza correttamente il preservativo dalla data dello screening fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirin. Le donne in età fertile non devono fare affidamento su contraccettivi contenenti ormoni come forma di controllo delle nascite durante lo studio. Le donne che usano un contraccettivo contenente ormoni prima dello screening possono continuare il loro regime contraccettivo in aggiunta ai metodi di controllo delle nascite specificati nello studio.

    • Dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento < 1% all'anno

    • Metodo barriera femminile: cappuccio o diaframma cervicale con agente spermicida

    • Sterilizzazione tubarica

    • Vasectomia nel partner maschile

12. Tutti i partecipanti allo studio di sesso maschile devono accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un preservativo, mentre la loro partner di sesso femminile accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi non ormonali sopra elencati o un contraccettivo contenente ormoni elencato di seguito, dalla data dello screening fino al 7 mesi dopo l'ultima dose di ribavirina:

    • Impianti di levonorgestrel
    • Progesterone iniettabile
    • Contraccettivi orali (combinati o solo progesterone)
    • Anello vaginale contraccettivo
    • Cerotto contraccettivo transdermico
13. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di Ribavirina.
14. Il soggetto deve essere generalmente in buona salute, come determinato dall'investigatore.
15. Il soggetto deve essere in grado di rispettare le istruzioni di dosaggio per la somministrazione del farmaco in studio e in grado di completare il programma di valutazione dello studio.

Criteri di esclusione:

1.2.1. Criteri di esclusione per la Parte A I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati in questo studio.

1. Precedente esposizione a IFN, ribavirina o altri antivirali ad azione diretta approvati o sperimentali mirati all'HCV.
2. Storia attuale o precedente di uno dei seguenti:

a Scompenso epatico clinico (ad es. ascite, encefalopatia o emorragia da varici) b Malattia clinicamente significativa (diversa dall'HCV) o qualsiasi altro disturbo medico importante che possa interferire con il trattamento del soggetto, la valutazione o la conformità con il protocollo o, valutazione in corso per a malattia potenzialmente clinicamente significativa (diversa dall'HCV) c Disturbo gastrointestinale o condizione postoperatoria che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio d Trapianto di organi solidi e Malattia polmonare significativa, malattia cardiaca significativa o porfiria f Ricovero psichiatrico, tentativo di suicidio e/o un periodo di disabilità a seguito della loro malattia psichiatrica negli ultimi 5 anni Soggetti con malattia psichiatrica (senza le condizioni menzionate in precedenza) ben controllati con un regime di trattamento stabile per almeno 6 mesi prima del basale/giorno 1 o che non ha richiesto farmaci negli ultimi 12 mesi può essere iscritto.

g Qualsiasi neoplasia nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione di tumori specifici che vengono curati mediante resezione chirurgica (carcinoma basocellulare della pelle, ecc.) o valutazione in corso per possibile malignità h Difficoltà nel prelievo di sangue e/o scarso accesso venoso ai fini della flebotomia i 4. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

5. Controindicazione alla terapia con ribavirina, ad es. storia di emoglobinopatia clinicamente significativa (anemia falciforme, talassemia).

6. Storia di tumore maligno diagnosticato o trattato entro 5 anni (è consentito il recente trattamento localizzato di tumori cutanei basocellulari squamosi o non invasivi; è consentito il carcinoma cervicale in situ se opportunamente trattato prima dello screening); i soggetti in valutazione per malignità non sono eleggibili.

7. Uso cronico di agenti immunosoppressori somministrati per via sistemica (es. equivalente di prednisone > 10 mg/giorno).

8. Abuso clinicamente rilevante di droghe o alcol entro 12 mesi dallo screening. Uno screening antidroga positivo escluderà i soggetti a meno che non possa essere spiegato da un farmaco prescritto; la diagnosi e la prescrizione devono essere approvate dallo sperimentatore.

9. Storia del trapianto di organi solidi. 10. Anamnesi attuale o pregressa di scompenso epatico clinico (p. es., ascite, emorragia da varici, encefalopatia epatica, sindrome epatorenale e sindrome epatopolmonare).

11. Storia di malattia clinicamente significativa o qualsiasi altro disturbo medico importante che possa interferire con il trattamento del soggetto, la valutazione o il rispetto del protocollo.

12. Storia di un disturbo gastrointestinale (o condizione post-operatoria) che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.

13. Storia di malattia polmonare significativa, malattia cardiaca significativa o porfiria.

14. Ingestione eccessiva di alcol, definita come 3 bicchieri/giorno (1 bicchiere equivale a 284 ml di birra, 125 ml di vino o 25 ml di alcolici) per le femmine e 4 bicchieri/giorno per i maschi.

16. Ipersensibilità nota alla ribavirina, al medicinale sperimentale dello studio, ai metaboliti o agli eccipienti della formulazione.

1.2.2. Criteri di esclusione per la Parte B I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri di esclusione non devono essere arruolati in questo studio.

1. Precedente esposizione a IFN, ribavirina o altri antivirali ad azione diretta approvati o sperimentali mirati all'HCV.

2. Storia attuale o precedente di uno dei seguenti:

   a Scompenso clinicamente epatico (ad es. ascite, encefalopatia o emorragia da varici) b Malattia clinicamente significativa (diversa dall'HCV) o qualsiasi altro disturbo medico importante che possa interferire con il trattamento del soggetto, la valutazione o la conformità con il protocollo, o, valutazione corrente per un malattia potenzialmente clinicamente significativa (diversa dall'HCV) c Disturbo gastrointestinale o condizione postoperatoria che potrebbe interferire con l'assorbimento del farmaco in studio d Trapianto di organi solidi e Malattia polmonare significativa, malattia cardiaca significativa o porfiria f Ricovero psichiatrico, tentativo di suicidio e/o un periodo di disabilità a seguito della loro malattia psichiatrica negli ultimi 5 anni Soggetti con malattia psichiatrica (senza le condizioni menzionate in precedenza) ben controllati con un regime di trattamento stabile per almeno 6 mesi prima del basale/giorno 1 o che non ha richiesto farmaci negli ultimi 12 mesi può essere iscritto.

   i Significativa allergia ai farmaci (come anafilassi o epatotossicità)

3. Malattia epatica cronica di eziologia diversa da HCV (p. es., emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di α1 antitripsina, colangite)
4. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
5. Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito
6. Controindicazione alla terapia con ribavirina, compresa una storia significativa di emoglobinopatia clinicamente significativa (p. es., anemia falciforme, talassemia)
7. A giudizio dell'investigatore, qualsiasi abuso di droghe o alcol clinicamente rilevante entro 12 mesi dallo screening che potrebbe interferire con il trattamento del soggetto, valutazione della conformità al protocollo
8. Donne incinte o che allattano o maschi con una compagna incinta
9. Ipersensibilità nota a Sofosbuvir o agli eccipienti della formulazione