Efeitos da menopausa na função vascular

A doença cardiovascular (DCV) é a principal causa de morte em mulheres (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). Alterações funcionais na microvasculatura ocorrem com o envelhecimento e precedem a aterosclerose, contribuindo para as DCV (Seals, Jablonski, & Donato, 2011). Além disso, devido ao declínio dos hormônios ovarianos durante a menopausa, as deficiências relacionadas à idade na função endotelial são exacerbadas em mulheres pós-menopáusicas (PMW). No entanto, a segurança e a eficácia das terapias hormonais atualmente disponíveis permanecem controversas (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski e Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). A endotelina-1 (ET-1) é um potente vasoconstritor produzido e liberado pelas células endoteliais e implicado no desenvolvimento da aterosclerose (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer e Loeffler, 2009). ET-1 liga-se a dois subtipos de receptores, ET-A e ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al, 1988). Enquanto ambos os receptores estão localizados no músculo liso vascular (VSM) e causam vasoconstrição, os receptores ET-B também estão localizados no endotélio e causam vasodilatação. , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et al, 1994). Nas mulheres, a ET-1 se liga preferencialmente aos receptores ET-B em comparação com os receptores ET-A, corroborando os achados de diferenças sexuais nas respostas dos receptores ET-1 e sugerindo que os receptores ET-B estão sob controle hormonal (Ergul, Shoemaker, Puett, & Tackett , 1998; Kellogg, Liu, & Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder, & Desouza, 2010). Em modelos animais, o estradiol (E2) reduz a vasoconstrição mediada por ET-1 e aumenta o mRNA do receptor ET-B (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas e Ottesen, 2008). Assim, baixos níveis de E2 em PMW podem contribuir para o comprometimento da função vascular por meio de um mecanismo do receptor ET-B. No entanto, a interação entre as respostas dos receptores E2 e ET-1 na regulação da função vascular em mulheres é atualmente desconhecida.

O objetivo de longo prazo do laboratório é entender o impacto dos hormônios ovarianos nos mecanismos que regulam a função vascular em mulheres para fornecer uma melhor compreensão da eficácia cardiovascular da terapia hormonal. O estudo é o primeiro passo para alcançar nosso objetivo; o objetivo do estudo é identificar o efeito independente de E2 na função vasomotora mediada por ET-1 em mulheres. Os investigadores medirão as respostas do fluxo sanguíneo ao aquecimento local na circulação cutânea durante a perfusão de antagonistas do receptor ET-1 via microdiálise, juntamente com medidas de proteína intracelular e expressão do receptor em células endoteliais e biópsias de punção de pele (para avaliar células VSM) coletadas de jovens e PMW enquanto controla a exposição ao hormônio ovariano. Mulheres jovens serão testadas após suprimir a produção ovariana de E2 e progesterona com um antagonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRHant) e novamente após a administração de E2; PMW, que não estão usando terapia hormonal, serão testados antes e depois da administração do E2. A hipótese central é que declínios em E2 prejudicam a função vasodilatadora microvascular devido a mudanças celulares na expressão do receptor ET-B em células endoteliais e VSM, e que a administração de E2 reverte essas respostas.