Effetti della menopausa sulla funzione vascolare

Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morte nelle donne (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown, et al, 2011). I cambiamenti funzionali nel microcircolo si verificano con l'invecchiamento e precedono l'aterosclerosi, contribuendo alla CVD (Seals, Jablonski e Donato, 2011). Inoltre, a causa del declino degli ormoni ovarici durante la menopausa, le menomazioni legate all'età nella funzione endoteliale sono esacerbate nelle donne in postmenopausa (PMW). Tuttavia, la sicurezza e l'efficacia delle terapie a base di ormoni attualmente disponibili rimangono controverse (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski e Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis et al, 2009). L'endotelina-1 (ET-1) è un potente vasocostrittore prodotto e rilasciato dalle cellule endoteliali e implicato nello sviluppo dell'aterosclerosi (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer, & Loeffler, 2009). ET-1 si lega a due sottotipi di recettori, ET-A e ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui, et al, 1988). Mentre entrambi i recettori si trovano sulla muscolatura liscia vascolare (VSM) e causano vasocostrizione, i recettori ET-B si trovano anche sull'endotelio e causano vasodilatazione (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou, & Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa , Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki, et al, 1994). Nelle donne, ET-1 si lega preferenzialmente ai recettori ET-B rispetto ai recettori ET-A, supportando i risultati delle differenze di sesso nelle risposte del recettore ET-1 e suggerendo che i recettori ET-B sono sotto controllo ormonale (Ergul, Shoemaker, Puett e Tackett , 1998; Kellogg, Liu, & Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder, & Desouza, 2010). Nei modelli animali, l'estradiolo (E2) riduce la vasocostrizione mediata da ET-1 e aumenta l'mRNA del recettore ET-B (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas e Ottesen, 2008). Pertanto, bassi livelli di E2 nel PMW possono contribuire alla compromissione della funzione vascolare attraverso un meccanismo del recettore ET-B. Tuttavia, l'interazione tra le risposte dei recettori E2 ed ET-1 sulla regolazione della funzione vascolare nelle donne è attualmente sconosciuta.

L'obiettivo a lungo termine del laboratorio è comprendere l'impatto degli ormoni ovarici sui meccanismi che regolano la funzione vascolare nelle donne per fornire una migliore comprensione dell'efficacia cardiovascolare della terapia ormonale. Lo studio è il primo passo per raggiungere il nostro obiettivo; l'obiettivo dello studio è identificare l'effetto indipendente di E2 sulla funzione vasomotoria mediata da ET-1 nelle donne. Gli investigatori misureranno le risposte del flusso sanguigno al riscaldamento locale nella circolazione cutanea durante la perfusione degli antagonisti del recettore ET-1 tramite microdialisi, insieme a misure di proteina intracellulare e espressione del recettore su cellule endoteliali e biopsie cutanee (per valutare le cellule VSM) raccolte da giovani e PMW controllando l'esposizione agli ormoni ovarici. Le giovani donne saranno testate dopo aver soppresso la produzione ovarica di E2 e progesterone con un antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHant), e ancora dopo la somministrazione di E2; PMW, che non utilizza la terapia ormonale, verrà testato prima e dopo l'amministrazione E2. L'ipotesi centrale è che il declino di E2 comprometta la funzione vasodilatatoria microvascolare a causa di cambiamenti cellulari nell'espressione del recettore ET-B sulle cellule endoteliali e VSM e che la somministrazione di E2 inverta queste risposte.