Účinky menopauzy na vaskulární funkci

Kardiovaskulární onemocnění (CVD) je hlavní příčinou úmrtí u žen (Roger, Go, Lloyd, Adams, Berry, Brown a kol., 2011). Funkční změny v mikrovaskulatuře nastávají se stárnutím a předcházejí ateroskleróze, což přispívá ke KVO (Seals, Jablonski, & Donato, 2011). Navíc, kvůli poklesu ovariálních hormonů během menopauzy, se zhoršují věkem podmíněné poruchy endoteliální funkce u postmenopauzálních žen (PMW). Bezpečnost a účinnost v současnosti dostupných hormonálních terapií však zůstává kontroverzní (Devi, Sugiguchi, Pederson, Abrassart Glodowski a Nachtigall, 2013: Miller, Black, Brinton, Budoff, Cedars, Hodis, et al, 2009). Endotelin-1 (ET-1) je silný vazokonstriktor produkovaný a uvolňovaný endoteliálními buňkami a podílí se na rozvoji aterosklerózy (Best, McKenna, Holmes, & Lerman, 1999; Donato, Gano, Eskurza, Silver, Gates, Jablonski, et al, 2009; Ihling, Szombathy, Bohrmann, Brockhaus, Schaefer a Loeffler, 2009). ET-1 se váže na dva podtypy receptorů, ET-A a ET-B (Yanagisawa, Kurihara, Kimura, Tomobe, Kobayashi, Mitsui a kol., 1988). Zatímco oba receptory se nacházejí na hladkém svalstvu cév (VSM) a způsobují vazokonstrikci, receptory ET-B se nacházejí také na endotelu a způsobují vazodilataci (Gomez-Sanchez, Cozza, Foecking, Chiou a Ferris, 1990; Haynes, 1995; Ishikawa Ihara, Noguchi, Mase, Mino Saeki a kol., 1994). U žen se ET-1 přednostně váže na receptory ET-B ve srovnání s receptory ET-A, což podporuje zjištění rozdílů mezi pohlavími v odpovědích receptoru ET-1 a naznačuje, že receptory ET-B jsou pod hormonální kontrolou (Ergul, Shoemaker, Puett a Tackett , 1998; Kellogg, Liu a Pergola, 2001; Stauffer, Westby, Greiner, Van Guilder a Desouza, 2010). Na zvířecích modelech estradiol (E2) snižuje vazokonstrikci zprostředkovanou ET-1 a zvyšuje mRNA receptoru ET-B (Pederson, Nielsen, Mortensen, Nilas a Ottesen, 2008). Nízké hladiny E2 v PMW tedy mohou přispívat ke zhoršené vaskulární funkci prostřednictvím mechanismu receptoru ET-B. Nicméně interakce mezi E2 a ET-1 receptorovými reakcemi na regulaci vaskulární funkce u žen není v současnosti známa.

Dlouhodobým cílem laboratoře je porozumět vlivu ovariálních hormonů na mechanismy, které regulují vaskulární funkci u žen, a poskytnout tak lepší pochopení kardiovaskulární účinnosti hormonální terapie. Studie je prvním krokem k dosažení našeho cíle; cílem studie je identifikovat nezávislý účinek E2 na ET-1 zprostředkovanou vazomotorickou funkci u žen. Vyšetřovatelé budou měřit reakce krevního toku na lokální zahřívání v kožním oběhu během perfúze antagonistů receptoru ET-1 prostřednictvím mikrodialýzy, ve spojení s měřením exprese intracelulárního proteinu a receptoru na endoteliálních buňkách a biopsií kožní punkce (k posouzení buněk VSM) odebraných od mláďat. a PMW při kontrole expozice ovariálních hormonů. Mladé ženy budou testovány po potlačení ovariální produkce E2 a progesteronu antagonistou hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRHant) a znovu po podání E2; PMW, kteří nepoužívají hormonální terapii, budou testováni před a po E2 admin. Ústřední hypotézou je, že pokles E2 zhoršuje mikrovaskulární vazodilatační funkci v důsledku buněčných změn v expresi ET-B receptoru na endoteliálních a VSM buňkách a že podávání E2 tyto odezvy ruší.