O efeito do análogo de GLP-1 Exenatide no diabetes tipo 2 no SNC e no coração durante a hiperglicemia avaliada por PET

Antecedentes A diabetes tipo 2 (T2D) está a aumentar de forma epidêmica em todo o mundo. A DM2 está frequentemente associada a múltiplas complicações, onde particularmente as complicações macrovasculares na forma de enfarte do miocárdio com a sua possível complicação de morte ou insuficiência cardíaca, enfarte cerebral e amputação de membros são responsáveis ​​por um grande aumento da morbilidade e mortalidade neste grupo de doentes. Além do fardo individual para o paciente, o DM2 exerce uma pressão enorme sobre as economias nacionais de saúde.

Está bem estabelecido que os fármacos hipoglicemiantes, anti-hipertensores, bem como os fármacos hipolipemiantes, desempenham todos um papel fundamental no tratamento dos indivíduos diabéticos de tipo 2. Em relação à glicemia, freqüentemente ocorrem efeitos colaterais com os medicamentos 'clássicos', como hipoglicemia, ganho de peso, insuficiência cardíaca e assim por diante. Outra ressalva importante é que o emprego de drogas anti-hiperglicêmicas como monoterapia ou em combinação não reduz a glicose sanguínea para os alvos definidos pela ADA. Em outras palavras, novos medicamentos antidiabéticos são necessários com urgência. No entanto, o conceito de incretina foi recentemente inaugurado no cenário farmacológico.

Os receptores do peptídeo-1 semelhantes ao glucagon (GLP-1R) são abundantes nas células alfa e beta do pâncreas, mas também estão presentes no coração e no SNC, especialmente nas regiões do hipotálamo e do hipocampo. Uma ampla gama de efeitos extrapancreáticos do GLP-1 foi observada, como esvaziamento gástrico retardado e efeitos estimulantes da saciedade por meio de mecanismos hipotalâmicos. Estudos recentes têm mostrado resultados interessantes em relação à proteção do coração durante a isquemia, e têm sido propostas proteção do cérebro nas fases agudas do AVC. No geral, o GLP-1 parece apresentar efeitos no coração, cérebro, vasos, rins, músculos e fígado(7).

Até onde sabemos, nosso grupo foi, em um estudo muito recente, o primeiro, por técnicas metabólicas sofisticadas, juntamente com a Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET), a demonstrar que o GLP-1 per se reduz o transporte de glicose cerebral na substância cinzenta cerebral total, bem como regiões individuais da substância cinzenta, sugerindo assim que o GLP-1 pode proteger o cérebro limitando a flutuação da glicose intracerebral quando a glicose plasmática está aumentada. Em outras palavras, o GLP-1 regula a transferência de glicose na barreira hematoencefálica (BBB) ​​na glicemia normal e presumivelmente também durante a hiperglicemia(19).

Acredita-se que o GLP-1 tenha ações cardioprotetoras. Um estudo recente mostrou preservação melhorada da função cardíaca em pacientes com infarto agudo do miocárdio quando a infusão de GLP-1 é suplementada ao tratamento convencional em comparação com o tratamento convencional sozinho. A fração de ejeção foi melhorada em 10% em pacientes diabéticos e não diabéticos(15) no grupo GLP-1. Foi demonstrado em modelos animais pela mesma equipe de pesquisa que a extensão da lesão miocárdica é menor durante a oclusão coronariana quando tratada com GLP-1(16).

O peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) é caracterizado por várias anormalidades hormonais e metabólicas, como disfunção da secreção de insulina, excesso de glucagon, secreção prejudicada do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e resistência à insulina.

O GLP-1 é um hormônio incretina com numerosos efeitos documentados na resposta glicêmica. É um dos agentes insulinotrópicos mais potentes conhecidos e é secretado pelas células L na mucosa intestinal em resposta à ingestão de alimentos. Os efeitos nas células das ilhotas são (I) Amplificação da estimulação da secreção de insulina dependente de glicose (II) Inibição da secreção de glucagon. Em estudos animais e celulares, o GLP-1 estimula a neogênese, o crescimento e a diferenciação das células β, e observa-se inibição in vitro da apoptose das células β. Assim, o GLP-1 também é um fator de crescimento de células β. Por enquanto, o tratamento com GLP-1 raramente causou hipoglicemia em pacientes diabéticos tipo 2.

Hipóteses Com base nos resultados do estudo mencionado acima, levantamos a hipótese de que o exenatido análogo ao GLP-1 durante a hiperglicemia protegerá o cérebro em pacientes diabéticos tipo 2 da hiperglicemia, reduzindo o transporte de glicose na barreira hematoencefálica e o metabolismo da glicose no cérebro. Também levantamos a hipótese de que a exenatida de maneira semelhante, por meio da redução da captação e do metabolismo da glicose cardíaca, estabilizará a flutuação da glicose cardíaca, o que teoricamente deveria proteger o tecido cardíaco da toxicidade da hiperglicemia.

Objetivo Com metodologia bem estabelecida, comparar o efeito do análogo de GLP-1 exenatide e placebo, respectivamente, sobre o consumo de glicose no SNC e no coração avaliado pela captação de 18-fluro-desoxi-glicose (FDG) monitorado por PET -cintilografia de pacientes diabéticos tipo 2 durante pinçamento hipófise-pancreático hiperglicêmico na perspectiva de prevenção futura de complicações macrovasculares do diabetes e possivelmente de outras doenças, como a doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas e cardíacas.

O projeto compreende dois subestudos separados com foco nos efeitos da exenatida no SNC e no coração, respectivamente. Consequentemente, cada subestudo terá seu próprio endpoint primário: 1) captação de glicose no cérebro e 2) captação de glicose no coração.

Desenho Desenho cruzado randomizado, duplo-cego. Cada participante será submetido a varredura de CNS-PET duas vezes ou PET de coração duas vezes em ordem aleatória com GLP-1 e infusões de placebo interrompidas por um período de wash-out de 4 semanas entre os dias do estudo.

O estudo será realizado de forma semelhante ao nosso estudo FDG/PET conduzido anteriormente(21) e pinçamento pancreático feito por Nielsen et al.(22)

Métodos

O GLP-1 é um hormônio peptídico natural que é degradado pela enzima DPPIV após alguns minutos na circulação. Neste estudo utilizamos o análogo do GLP-1, exenatide, que é um peptídeo de degradação mais lenta devido à resistência ao DPPIV. Os hormônios restantes utilizados neste estudo são usados ​​como ferramentas no projeto de investigação e não serão usados ​​como compostos médicos em si.

Doses hormonais

• Somatostatina (Ferring) 300 μg/hora(22)
• Insulina Actrapid (NOVO Nordisk) 1,0 mU/kg/minuto (0-60 min.)(22)
• Insulina Actrapid (NOVO Nordisk) 0,3 mU/kg/minuto (60min - )(22)
• Glucagon (NOVO Nordisk, Glucagen) 0,6 ng/kg/minuto(22)
• Hormônio do crescimento (NOVO Nordisk) 2 ng/kg/minuto(22)
• GLP-1-análogo, Exenatide (Eli Lilly/Amylin Pharmaceuticals) 0,066 pmol*kg-1*min-1 (23)

Clamp pancreático e hiperglicêmico A somatostatina é administrada para inibir a produção endógena de GLP-1, insulina, glucagon e hormônio do crescimento. Insulina, glucagon e hormônio do crescimento são administrados para atingir os níveis hormonais basais. Glicose a 20% é infundida para atingir o clamp hiperglicêmico com glicose plasmática a 9 mM, que é, por experiência, o nível mais alto possível de hiperglicemia, enquanto ainda evita o avanço de hormônios contra-reguladores naturais.

Ética Além de seu efeito documentado no controle glicêmico, o GLP-1 tem potencial impacto protetor no coração e no cérebro. Pacientes com diabetes tipo 2 apresentam um risco significativamente aumentado de doença cardíaca isquêmica e acidente vascular cerebral que não foi substancialmente reduzido pelos tratamentos atuais. Dados preliminares sugerem que o uso clínico de GLP-1 ou análogos de GLP-1 pode levar a uma melhor profilaxia contra complicações diabéticas tardias, que podem ser alcançadas nesse grupo de pacientes, além de melhorar o controle glicêmico.

Acreditamos que o presente estudo fornecerá informações mais profundas sobre os efeitos extrapancreáticos do GLP-1, com o objetivo particular de desenvolver profilaxia eficiente contra complicações cerebrovasculares e cardiovasculares diabéticas tardias, que superam os efeitos adversos conhecidos dos elementos do estudo.

O estudo será conduzido de acordo com os princípios descritos na Declaração de Helsinque II e não será iniciado antes da aprovação do Comitê de Ética local.

O consentimento por escrito dos participantes é necessário antes que os estudos possam ser iniciados, e todos os participantes são cobertos pelo seguro de acordo com "Bekendtgørelse af lov om Patientforsikring" e "Lov om erstatning for lægemiddelskader".

Consentimento informado Todos os participantes receberão informações escritas e orais sobre a finalidade e o valor científico esperado do projeto, bem como uma descrição detalhada de todos os procedimentos e riscos envolvidos. Especificamente, o participante será informado de que a participação é totalmente voluntária e a desistência é aceita em qualquer estágio durante a investigação.

O coordenador do projeto, Dr. Chalotte Stecher, fornecerá informações orais e distribuirá material escrito, incluindo o folheto de informações gerais "Antes de decidir..." ("Før du beslutter dig..."). É permitido ao participante um acompanhante durante a reunião.

O consentimento por escrito é coletado após um mínimo de 24 horas para consideração posterior. Tanto o médico responsável quanto o participante assinam o termo de consentimento, sendo que este último receberá uma cópia.

Gerenciamento de dados Os dados de origem (documentação original de achados clínicos, impressos, resultados de laboratório e outros detalhes necessários para reconstruir completamente cada estudo) são armazenados em formulários de relatórios de caso e em um banco de dados comum. Todas as informações pessoais são bloqueadas e inacessíveis a todos, exceto aos investigadores. ID de triagem, ID de randomização e iniciais no banco de dados identificam os participantes. As iniciais serão apagadas do banco de dados após a conclusão do estudo para garantir o anonimato. Um gráfico separado contendo ID de triagem, ID de randomização, iniciais e dados pessoais será armazenado em outro local para permitir a reidentificação dos dados de origem. Os números de segurança social (dinamarquês: CPR-numbers) estão presentes nos prontuários eletrônicos, que são mantidos nos prontuários eletrônicos individuais do paciente no servidor do hospital. Esta informação só estará acessível ao pessoal do grupo de estudo e não aos médicos que tratam os pacientes em qualquer hospitalização futura. Os dados serão apagados automaticamente do servidor após 15 anos. O estudo será divulgado ao Conselho de Monitoramento de Dados local.

Aspectos financeiros Cada participante receberá dkr 4.000 como compensação. Além disso, as despesas de transporte serão reembolsadas de acordo com as taxas oficiais.

O candidato fornecerá o trabalho necessário de acordo com as regras e contratos atuais relativos a bolsistas de pesquisa no Institute of Pharmacology, University of Aarhus e na Research Unit, Department of Endocrinology (M), Aarhus University Hospital.

A Eli Lilly/Amylin Pharmaceuticals e as fundações públicas relevantes serão solicitadas para obter suporte financeiro para o presente estudo.